Une percée dans la compréhension de la manière dont un parasite unicellulaire produit de l'ergostérol (sa version du cholestérol) pourrait conduire à des médicaments plus efficaces contre la leishmaniose humaine, une maladie parasitaire qui touche environ 1 million de personnes et tue environ 30 000 personnes dans le monde chaque année.
Les résultats, rapportés dans Communications naturellesrésolvent également une énigme scientifique vieille de plusieurs décennies qui a empêché les fabricants de médicaments d'utiliser avec succès des médicaments antifongiques azolés pour traiter la leishmaniose viscérale, ou LV.
Il y a environ 30 ans, des scientifiques ont découvert que deux espèces de parasites unicellulaires responsables de la LV, Leishmania donovani et Leishmania infantum, produisaient le même lipide stérol, appelé ergostérol, que les champignons sensibles aux antifongiques azolés. Ces antifongiques azolés ciblent une enzyme cruciale pour la biosynthèse des stérols, appelée CYP51.
Bien qu'elles ne soient pas des champignons, les deux espèces de Leishmania présentent des similitudes biochimiques avec les champignons dans leur membrane plasmique, où l'ergostérol aide à maintenir l'intégrité cellulaire et soutient une multitude de fonctions biologiques, tout comme le cholestérol chez l'homme.
Les gens ont examiné le profil stérol des parasites et ont découvert qu’ils contenaient principalement de l’ergostérol. Ce stérol est le composant principal de leurs stérols membranaires plasmiques. Un cas similaire peut être observé chez les champignons. Les organismes fongiques possèdent également une grande quantité d’ergostérol dans leurs membranes. Il y avait un instinct original pour utiliser des azoles antifongiques pour tenter de bloquer cette voie. »
Michael Zhuo Wang, étudier l'auteur correspondant, professeur de chimie pharmaceutique à la faculté de pharmacie de l'Université du Kansas
Cependant, les scientifiques n’ont pas pu utiliser efficacement des antifongiques contre la LV.
« Dans le laboratoire de recherche et dans certains essais cliniques, certains azoles ont fonctionné un peu, et d'autres n'ont pas fonctionné du tout », a déclaré Wang. « J'ai finalement posé une question scientifique sur cette voie des stérols : si ce parasite utilise également de l'ergostérol, on pourrait penser que tous les azoles antifongiques agiraient contre ce parasite. »
Dans cette optique, Wang a commencé sa carrière de chercheur indépendant au sein d'un groupe de l'Université de Caroline du Nord-Chapel Hill appelé Consortium pour le développement de médicaments antiparasitaires.
« Nous souhaitions développer de nouveaux médicaments contre les maladies tropicales négligées », a-t-il déclaré. « L'une de ces maladies est la leishmaniose. L'autre est la maladie du sommeil africaine. La leishmaniose, propagée par un phlébotome dans les climats plus chauds, peut provoquer une infection vraiment dévastatrice des organes internes tels que le foie et la rate, ainsi que de la moelle osseuse. « .
Dans son nouvel article scientifique, Wang et ses collaborateurs ont largement résolu cette question scientifique de longue date. Ils montrent que les parasites responsables de la leishmaniose sont vulnérables via une voie différente de biosynthèse de leur ergostérol, connue sous le nom d’enzyme CYP5122A1. Par conséquent, les antifongiques azolés ciblant l’enzyme CYP5122A1 ainsi que la voie traditionnelle du CYP51 devraient être beaucoup plus efficaces pour traiter la leishmaniose.
« Ces azoles ne fonctionnent donc pas très bien contre la leishmanie, à moins que vous n'ayez un azole qui inhibe également la nouvelle voie, le CYP5122A1 », a déclaré Wang. « Puis, tout d'un coup, ils sont beaucoup plus actifs contre la leishmanie. C'est la principale découverte de cette étude : nous avons découvert la véritable cible du médicament contre la leishmanie. Il faut vraiment frapper cette nouvelle enzyme, 22A1, pour pouvoir arrêtez les parasites.
Le laboratoire de Wang à la KU a démontré que le gène CYP5122A1 code pour une stérol C4-méthyl oxydase essentielle chez le parasite leishmanie, grâce à une caractérisation biochimique approfondie.
« Cela impliquait de définir sa fonction biochimique, ce que fait cette enzyme en termes de biosynthèse des stérols », a-t-il déclaré. « Nous avons identifié sa fonction biochimique, clarifiant ainsi son rôle dans la voie de biosynthèse de l'ergostérol. »
Les chercheurs publient déjà des études de suivi et des découvertes basées sur leur nouvelle avancée dans la compréhension de la voie de synthèse des stérols chez les parasites. Ils ont déclaré que les fabricants de médicaments et les chercheurs devraient développer des thérapies ciblant le CYP5122A1. Ces mesures devraient s'avérer plus efficaces pour aider les gens à survivre à la leishmaniose, a déclaré Wang.
« Cela nous indique comment nous devrions réutiliser ces azoles antifongiques existants grâce au dépistage de cette nouvelle cible », a déclaré le chercheur de la KU. « Ceux qui inhibent réellement cette nouvelle cible devraient avoir de meilleures chances de lutter contre l'infection par leishmaniose. »
Les co-auteurs de Wang à l'École de pharmacie de KU étaient les doctorants Yiru Jin et Mei Feng, qui ont servi d'auteurs principaux, et le doctorant Lingli Qin en tant que co-auteur au Département de chimie pharmaceutique ; Le directeur Chamani Perera et le doctorant Indeewara Munasinghe du laboratoire central de biologie chimique synthétique de KU ; Philip Gao, directeur du groupe de production de protéines de KU ; et Judy Qiju Wu, professeure agrégée de pratique pharmaceutique.
Les chercheurs de la KU ont été rejoints par Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks et Salma Waheed Sheikh de la Texas Tech University ; et Karl Werbovetz, Arline Joachim, Junan Li et April Joice de l'Ohio State University.
Cette étude a été financée en partie par l’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses, le ministère américain de la Défense et les centres d’excellence en recherche biomédicale (COBRE) de la KU.
