La pandémie de COVID-19, causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui est apparu pour la première fois à Wuhan, en Chine, fin décembre 2019, est rapidement devenue le problème le plus urgent auquel sont confrontés les scientifiques du monde entier. Il a été rapporté que l’infection respiratoire provoque un dysfonctionnement cardiaque chez 25 à 55 % des patients, y compris les patients hospitalisés et les patients non critiques.
« Étonnamment, des incidents croissants de lésions du myocarde avec atteinte cardiaque soutenue ont été trouvés chez de nombreux patients des mois après la guérison de COVID-19, avec une proportion de patients sans antécédents connus de symptômes cardiaques antérieurs », déclare l’équipe de l’Icahn School of Medicine à Mount Sinaï, New York.
Le SRAS-CoV-2 est responsable du déclenchement de maladies respiratoires entraînant des symptômes tels que des difficultés respiratoires et une hypoxie pulmonaire et cardiovasculaire chronique. La recherche a montré que dans des conditions de faible teneur en oxygène associées au COVID-19, le facteur 1 alpha inductible par l’hypoxie (HIF1α), connu pour être le principal régulateur de l’hypoxie, se stabilise et protège contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
« Cette étude établit un lien direct entre les réponses cellulaires cardiaques au stress hypoxique avec des données fonctionnelles et histologiques correspondantes, constituant l’une des premières études à faire le lien entre les données cliniques autonomes précédentes et les données cellulaires », explique l’équipe.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site medRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Comment HIF1α protège-t-il COVID-19 ?
Comme mentionné ci-dessus, dans des conditions de faible teneur en oxygène, HIF1α ne subit pas de protéolyse dépendante de l’oxygène et s’accumule dans le noyau. Cette accumulation entraîne une dimérisation avec HIF1β, qui se lie ensuite aux éléments de réponse à l’hypoxie (HRE).
« La stabilisation de HIF1α conduit à une avalanche d’activités transcriptionnelles impliquant l’angiogenèse, la prolifération, l’homéostasie, l’inflammation et la commutation métabolique », explique l’équipe.
Une étude récente a montré que la stabilisation de HIF1α entraîne une diminution des récepteurs ACE2, qui sont le point d’entrée du virus SARS-CoV-2. Une autre étude a également suggéré qu’une diminution de la pathogénicité du SRAS-CoV-2 à haute altitude était également due à une diminution des récepteurs ACE2 en réponse à des environnements hypoxiques.
Schéma des niveaux de HIF1α par rapport à EF% dans les poumons et le cœur. L’expression de HIF1α est diminuée dans les poumons des patients COVID-19 avec une FE cardiaque préservée mais inversement, elle est augmentée dans le cœur des mêmes patients. Dans le groupe EF préservé (EF 58-63%), davantage de cellules HIF1α ont été détectées principalement dans le cytoplasme NCM (nuance jaune). Dans le groupe EF faible (EF 33-43%), la quantité globale de cellules HIF1α+ est plus faible alors que la plupart de l’expression de HIF1α est détectée dans les noyaux CM (mouchetures jaunes). Dans les cardiomyocytes, HIF1α nucléaire semble être protecteur en préservant la Lamine nucléaire et la morphologie. Les noyaux de myocytes dépourvus d’expression de HIF1α semblent être agrandis et percés avec des enveloppes nucléaires indétectables.
En quoi consistait l’étude ?
Cette étude a impliqué deux groupes de patients COVID-19, ceux avec une fonction cardiaque préservée ayant une fraction d’éjection (FE) supérieure à 50 pour cent et ceux avec un dysfonctionnement cardiaque modéré à sévère ayant une FE inférieure à 45 pour cent.
Les données d’échocardiographie, qui impliquaient à la fois la fonction systolique et diastolique, ont été examinées ainsi que des échantillons post-mortem. De plus, les échantillons de cœur ont été immunocolorés avec des anticorps primaires et secondaires.
L’étude de l’apoptose a été réalisée par le test hep de TUNEL, qui a utilisé in situ kit de détection de mort cellulaire. Une RT-PCR quantitative a été réalisée à partir des poumons post-mortem pour détecter la présence d’ARN. Enfin, la microscopie électronique à transmission (MET) a été réalisée sur un échantillon de cœur témoin qui n’avait pas d’antécédents COVID-19.
Qu’est-ce que l’étude a trouvé?
Les chercheurs ont découvert que dans les cœurs préservés, l’expression de HIF1α se trouve principalement dans les non-myocytes qui aident à protéger les cellules endothéliales.
« Les cellules endothéliales s’adaptent à l’hypoxie en activant HIF1α et en orchestrant un certain nombre de gènes impliquant le métabolisme cellulaire, l’anti-apoptose et la réponse pro-inflammatoire », explique l’équipe.
L’enveloppe nucléaire du cœur à faible EF est plus fine que celle du cœur à EF préservé, ce qui entraîne une perte de fonction, des lésions sarcomériques et des anomalies des myofibrilles.
« Ces données suggèrent que l’expression de HIF1α dépendante du type cellulaire est augmentée dans le cœur des patients COVID-19 dont la fonction cardiaque est préservée », ajoute l’équipe.
Qu’ont conclu les auteurs ?
« Nos données fournissent des preuves convaincantes du rôle protecteur joué par HIF1α dans le cœur des patients touchés par COVID-19 », explique l’équipe.
Le rôle protecteur de HIF1α dans le cœur peut non seulement aider à prédire l’implication cardiaque chez les patients COVID-19, mais aussi aider à comprendre les mécanismes impliqués dans d’autres formes de cardiomyopathie virale.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.