La brexanolone est un type de neurostéroïde qui a été étudié pour le traitement de la dépression post-partum (PPD) et des troubles dépressifs majeurs (TDM). À ce jour, la brexanolone est le premier antidépresseur spécifique de la PPD à action rapide approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Un nouveau papier dans Neuropsychopharmacologie explore les mécanismes d’action de la brexanolone.
Étude: Nouvelles thérapies neurostéroïdes pour la dépression post-partum : perspectives sur les essais cliniques, le développement de programmes, la recherche active et les orientations futures. Crédit d’image : christinarosepix/Shutterstock.com
Sommaire
Quelles sont les causes de la PPD ?
La PPD affecte de nombreuses nouvelles mères et peut entraîner des conséquences néfastes tant pour la mère que pour l’enfant. Il convient de noter que l’un des principaux facteurs contribuant aux décès maternels est le suicide maternel.
Les fluctuations des taux d’œstrogènes et de progestérone pendant et après la grossesse et l’accouchement peuvent être 10 à 50 fois supérieures à celles d’une femme en bonne santé non enceinte. Cela affecte ensuite l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), qui, à son tour, modifie les niveaux de cortisol.
Les processus neurologiques dépendent fondamentalement de leur régulation de ces hormones stéroïdes et jouent un rôle clé dans l’origine de la dépression chez la femme. Les niveaux de cortisol peuvent affecter divers neurotransmetteurs, notamment la dopamine, la noradrénaline, la sérotonine, le glutamate et l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), en plus de réguler le lien stress-HPA à de nombreuses étapes.
La PPD est traitée avec les mêmes médicaments que ceux utilisés pour le TDM en dehors de la grossesse et de l’accouchement, les plus courants étant les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Cependant, ces médicaments ne sont ni spécifiques de la PPD, ni efficaces dans tous les cas et ont un effet lent.
La PPD peut survenir en raison de divers facteurs, notamment une sensibilité accrue aux hormones sexuelles pendant la grossesse et la période périnatale, une activité HPA mal régulée, une altération de la fonction immunitaire, ainsi que des modifications de l’activité du réseau neuronal et de la transmission synaptique médiée par le GABA.
La brexanolone est actuellement approuvée pour une perfusion intraveineuse de plus de 60 heures chez les nouvelles mères humaines. Il a été démontré que ce traitement soulage rapidement et de manière chronique les symptômes de la PPD chez les femmes traitées.
Qu’a montré l’essai clinique ?
La Brexanolone a été approuvée à la suite d’un essai ouvert en 2019. L’essai a inclus des mères diagnostiquées avec un TDM pendant ou après le troisième trimestre de la grossesse jusqu’à 12 semaines après l’accouchement. Chacun des patients s’est vu prescrire des doses stables d’antidépresseurs pendant au moins deux semaines au moment de l’inclusion.
La brexanolone a été perfusée à des doses titrées, augmentant pour atteindre la dose d’entretien sur 12 ou 24 heures, puis maintenues pendant 36 heures. Le traitement par Brexanolone a ensuite été progressivement réduit au cours des huit à 12 heures suivantes, respectivement, dans les essais de phase I et de phase II/III, au cours desquels l’évolution des symptômes de dépression a été mesurée.
Dans trois essais de phase III incluant 375 femmes, la variation moyenne des scores de dépression était significativement plus importante dans le groupe traité que dans le groupe placebo et est restée plus élevée pendant les 30 jours suivants. La réponse au placebo a également été robuste, comme prévu dans les études antérieures sur le TDM. Cependant, la brexanolone a tout de même entraîné une amélioration significative par rapport au placebo, avec un début d’action rapide.
Les effets secondaires comprenaient des symptômes autonomes tels que des bouffées de chaleur, des bouffées de chaleur, une bouche sèche et parfois une brève perte de conscience ou, plus fréquemment, une sédation excessive, qui ont nécessité une réduction de dose chez 4 à 5 % des femmes traitées. Ceci était souvent lié à la prise simultanée de benzodiazépines.
Ces symptômes ont conduit la FDA à exiger une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS), comprenant une surveillance médicale pendant la période d’administration, pour surveiller les niveaux d’oxygénation et de sédation.
Quelle est l’expérience clinique ?
L’Université de Caroline du Nord (UNC) a créé un programme clinique de Brexanolone pour le traitement de la PPD. Tous les participants doivent arrêter ou réduire leur consommation de benzodiazépines de 50 % ou plus avant de commencer le traitement par la brexanolone, ce qui a été démontré pour réduire la sédation excessive chez ces patients.
Le programme UNC se déroule dans un étage médical plutôt que dans l’unité d’hospitalisation de psychiatrie périnatale (PPIU). Ce changement de lieu a offert aux patients plus de liberté pendant leur traitement ; cependant, cela nécessite également une formation supplémentaire pour le personnel chargé de gérer les patients psychiatriques, ce qui peut impliquer des problèmes de sécurité aigus ou des menaces de suicide.
Plus de 55 % des femmes traitées ont connu une rémission des symptômes, tandis que 94 % ont présenté une amélioration cliniquement significative lors de la visite de suivi de 90 jours. Notamment, environ 30 % des femmes ne répondent pas à ce traitement.
Le mécanisme d’action de la brexanolone
La progestérone est convertie en alloprégnanolone, qui agit sur les neurones du cerveau pour moduler le GABAUN récepteurs. Ce sont les principaux inhibiteurs de l’activité neuronale du cerveau et de la réponse au stress.
Les signaux GABA peuvent être modifiés par une sensibilité génétiquement déterminée aux changements dans les niveaux d’hormones sexuelles, comme démontré dans les modèles murins. Précédent in vivo des études ont démontré que les souris femelles génétiquement sensibles lors de l’accouchement présentent des symptômes de stress et de dépression accompagnés d’un mauvais comportement maternel. Cela peut être dû à une réduction des taux d’alloprégnanolone dans le cerveau au moment de l’accouchement.
L’alloprégnanolone réduit les voies inflammatoires dans les modèles cellulaires, principalement grâce aux récepteurs de type péage (TLR) qui détectent un large éventail de molécules et d’agents potentiellement dangereux. Ceux-ci incluent les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP), les modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) et les xénobiotiques (XAMP).
L’allopregnanolone réduit la production de plusieurs médiateurs inflammatoires grâce à son action sur TLR2, TLR4 et TLR7 dans le cerveau des rongeurs. In vitro, la brexanolone réduit les marqueurs inflammatoires en corrélation avec une amélioration des symptômes de dépression.
La brexanolone empêche également les cellules sanguines de réagir à la présence de lipopolysaccharides (LPS) et d’autres activateurs du système immunitaire inflammatoire, empêchant ainsi l’activation de TRL4 et TLR7, une réponse prédictive d’une amélioration symptomatique. La durée de l’inhibition de l’inflammation systémique reste inconnue mais peut expliquer pourquoi la perfusion reste efficace après 90 jours.
Autres neurostéroïdes
La Zuranolone est un neurostéroïde oral qui module le GABA synaptique et extrasynaptique.UN récepteurs allostériques, contrairement aux benzodiazépines qui n’agissent que sur les récepteurs synaptiques. De plus, la zuranolone agit rapidement et a été approuvée comme premier médicament oral contre la PPD.
Actuellement, la zuranolone est étudiée pour le TDM chez les non-enceintes, ce qui a produit des résultats mitigés. La sédation est un effet secondaire majeur de la zuranolone, qui est par ailleurs bien tolérée.
La ganaxolone est un analogue de la méthyl-allopregnanolone avec un mécanisme d’action similaire ; cependant, cet agent n’affecte pas les récepteurs des œstrogènes ou de la progestérone. L’efficacité de la ganaxolone dans la PPD est toujours à l’étude ; cependant, une étude n’a pas montré d’efficacité dans le trouble de stress post-traumatique (SSPT) chez les anciens combattants.
La prégnénolone et la déhydroépiandrostérone (DHEA) sont également des stéroïdes neuroactifs candidats potentiels à l’étude dans le traitement de la dépression et d’autres troubles psychiatriques.
Quelles sont les implications ?
L’efficacité de la brexanolone en tant que traitement rapide de la PPD a été démontrée ; cependant, d’autres études sont nécessaires pour comprendre comment et quelles voies inflammatoires sont influencées par ce médicament.
L’effet de la brexanolone sur le GABAUN Les récepteurs peuvent être améliorés par son activité anti-inflammatoire. Cependant, une inflammation continue pourrait vaincre ses effets GABA-ergiques.
Nous proposons que les actions pléotropes de l’allopregnanolone soient essentielles à son potentiel thérapeutique dans la PPD et éventuellement dans d’autres formes de dépression et de maladie inflammatoire du cerveau..»
