La souche initiale coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a été trouvée à Wuhan, en Chine. En raison des taux de transmission élevés, le virus s’est rapidement propagé dans le monde. Plus de 4,87 millions de personnes sont décédées jusqu’à présent et de nombreux pays ont été plongés dans des crises économiques en raison des restrictions sévères nécessaires pour empêcher la propagation de la maladie. Ceux-ci comprenaient des mesures de distanciation sociale, des masques faciaux et, dans de nombreux pays, des fermetures complètes.
Étude : Les variantes du SRAS-CoV-2 présentent une stabilité cinétique accrue des conformations à pointes ouvertes en tant que stratégie évolutive. Crédit d’image : Adao/Shutterstock
Les programmes de vaccination de masse commencent à permettre la suppression de certaines de ces restrictions, mais des inquiétudes subsistent concernant les variantes dangereuses préoccupantes (COV) qui deviennent de plus en plus répandues. L’une des souches les plus préoccupantes est la variante Delta – actuellement la cause la plus fréquente de nouvelles infections dans le monde. La variante Delta et d’autres souches porteuses de la mutation D614G sont connues pour échapper à la fois à l’immunité induite par le vaccin et à l’immunité naturelle. Des chercheurs de l’Université de Yale et de l’Université du Texas ont collaboré pour étudier les mutations de certains COV.
Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site bioRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Fond
Le D614G, entre autres mutations, modifie la conformation de la protéine de pointe hautement glycosylée. La protéine de pointe est la clé de la pathogénicité du SRAS-CoV-2. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la sous-unité S1 peut se lier à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 1 (ACE1) et à la neuropiline 1 pour permettre l’entrée des cellules virales, et le domaine N-terminal est essentiel pour la fusion membranaire.
Pour cette raison, la plupart des vaccins ciblent une zone de la protéine de pointe, et de nombreuses études examinant la séroprévalence de la réponse immunitaire anti-SRAS-CoV-2 utilisent des tests à la recherche d’anticorps qui ciblent la protéine de pointe. E484K est une autre mutation largement connue qui peut aider à échapper à la réponse immunitaire, et plusieurs autres mutations telles que L452R, N501Y et P681R sont connues pour jouer des rôles similaires.
L’étude
La protéine de pointe a quatre conformations possibles différentes en fonction de l’orientation des protomères individuels – ce sont « un-RBD-up », « deux-RBD-up », « tout-RBD-up » et « tout-RBD-down ». » À l’aide d’une molécule unique de transfert d’énergie par résonance de Forster (smFRET), les chercheurs ont examiné la capacité des virus à se déplacer entre ces états en temps réel et les conformations qui existent lors de la transition entre différents états. Ces changements ont été caractérisés de la milliseconde à la seconde plage. Ils ont imagé des particules de lentivirus qui ne portent qu’un seul protomère de pointe SARS-CoV-2 marqué par des colorants appariés FRET parmi des protéines de pointe de type sauvage non marquées sur un microscope TIRF à prisme.
Des étiquettes de protéines ont été insérées avant et après le motif de liaison au récepteur des variantes de pointes à certaines positions pour introduire des colorants. Leur analyse a montré que les mutations D614G déplaceraient la conformation de la conformation «tout RBD-down», inaccessible à ACE2, à d’autres conformations qui permettraient à la liaison de se produire. Ceci est soutenu par plusieurs études montrant une transmission accrue de variants porteurs de D614G par rapport au type sauvage. L’examen des changements que E484K et N501Y peuvent provoquer a révélé que les protéines de pointe dans les variantes portant ces mutations étaient plus susceptibles de modifier la conformation et plus susceptibles de basculer vers une conformation « tout RBD-up » que toute autre.
Conclusion
Les auteurs soulignent l’importance de leur étude pour comprendre comment ces mutations influencent le comportement et la fonctionnalité de la protéine de pointe, d’autant plus que de nombreuses variantes préoccupantes partagent désormais certaines des mutations les plus dangereuses qui peuvent augmenter la transmissibilité ou aider à l’évasion immunitaire.
Comme prévu, ils ont découvert que la mutation D614G montrait des signes d’infectiosité accrue par rapport à la souche de type sauvage. Cela a permis de découvrir comment la mutation affectait les conformations changeantes du trimère de la protéine de pointe.
Ils ont également aidé à révéler quelles mutations ont modifié la conformation de la plupart du temps «tout RBD-down» – une conformation fermée qui aide à empêcher le système immunitaire de l’hôte d’attaquer le virus – à une conformation plus ouverte qui est meilleure pour une infection à croissance rapide et une transmission accrue .
En plus de cela, les chercheurs ont montré que les mutations E484K augmentent l’affinité de liaison de la protéine de pointe en aidant à changer la conformation vers un état plus ouvert, ainsi qu’en aidant à l’évasion immunitaire en créant une charge électrostatique qui rend les anticorps neutralisants moins probables. se lier au RBD.
Les chercheurs soutiennent que le SRAS-CoV-2 montre maintenant une stratégie de survie modifiée qui a été sélectionnée par les programmes de vaccination de masse, où les souches montrant une évasion immunitaire et une transmission rapide ont un avantage évolutif.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies