Pendant très longtemps, les chercheurs ont émis l’hypothèse que les endotoxines lipopolysaccharidiques (LPS) se détachent de la membrane externe des bactéries Gram-négatives, par exemple, résidentes de l’intestin. Bacteroides fragilis et Escherichia coli, contribuent à la pathogenèse de la maladie de Parkinson (MP).
Dans un article récent publié dans la revue Troubles du mouvementles chercheurs ont examiné cette hypothèse, décrivant les preuves à l’appui de cette théorie et de ses limites pour tester si les endotoxines LPS contribuent réellement de manière substantielle à la pathogenèse de la MP.
Étude : L’hypothèse d’endotoxine de la maladie de Parkinson. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Arrière-plan
Outre les bactéries résidentes dans l’intestin, les infections bactériennes, telles que la parodontite (maladie des gencives), augmentent le LPS inflammatoire présent dans le sang et le cerveau et le risque de maladie de Parkinson. Le régime alimentaire affecte également les niveaux de LPS circulants, en particulier les repas riches en graisses qui déclenchent l’endotoxémie métabolique.
Cependant, la principale cause de l’augmentation des niveaux de LPS dans le sang est l’augmentation de la perméabilité intestinale. Dans l’intestin, les endotoxines sont relativement bénignes ; cependant, lorsqu’ils sont transférés dans la circulation sanguine, ils favorisent l’agrégation de l’α-synucléine pour déclencher une inflammation systémique et cérébrale qui exacerbe la perte neuronale.
Curieusement, étant donné que la MP est une maladie neurodégénérative biologiquement hétérogène, des endotoxines LPS élevées dans le sérum pourraient être particulièrement pertinentes pour la pathogenèse de la maladie chez seulement un sous-groupe de patients atteints de MP. En conséquence, les symptômes gastro-intestinaux (GI) précoces de la MP ne sont pas non plus universels, avec seulement environ 30 % des patients atteints de MP d’apparition récente signalant une constipation.
À propos de cette étude
Dans cette étude, environ 25 % des patients parkinsoniens avaient des niveaux d’endotoxines plus élevés que n’importe lequel des témoins ; cependant, 70 % des patients parkinsoniens avaient des niveaux normaux d’endotoxine sérique. Cependant, leur ensemble d’échantillons ne comprenait que 41 patients parkinsoniens et témoins (petit ensemble d’échantillons). Ainsi, il serait intéressant de surveiller les taux sériques de LPS des patients atteints de MP au fil des jours, des mois et des années et de déterminer s’ils augmentent de manière transitoire ou permanente en ce qui concerne la progression de la MP.
Ensuite, les auteurs ont soulevé les défis techniques de la quantification du LPS à l’aide d’échantillons de sang humain. Dans cette étude, ils ont utilisé le Limulus test de lysat d’amoebocytes (LAL) et a trouvé un niveau moyen de LPS d’environ 60 % plus élevé dans le sérum des patients atteints de MP. Ce test quantifie l’activité biologique d’échantillons contenant du LPS en unités d’endotoxines (UE) pour induire la coagulation sanguine du limule Limulus. En fonction de la source de LPS, une UE équivaut à peu près à 100 pg de LPS.
Cependant, étant donné que les concentrations sanguines de LPS sont si faibles, la plupart des tests commerciaux ne parviennent pas à détecter le LPS. De plus, la demi-vie du LPS dans le sang est courte. Ainsi, les chercheurs ont mis l’accent sur l’utilisation de plasma (et non de sérum) pour la quantification du LPS chez les patients parkinsoniens en utilisant des tubes de prélèvement ayant de faibles concentrations d’héparine.
En outre, les chercheurs ont souligné que l’exposition et l’injection accidentelles de LPS à des humains en bonne santé pourraient induire plusieurs symptômes non moteurs observés chez les patients atteints de MP. La base physiopathologique de la MP est multifactorielle, ce qui soulève la possibilité que les symptômes de maladie induits par le LPS ne soient pas uniques. Des expériences sur des souris ont démontré que l’endotoxine périphérique augmente la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l’absorption d’α-synucléine dans le cerveau des souris. Cette observation a aidé les chercheurs à parvenir à une hypothèse à double impact pour la MP : des niveaux accrus d’endotoxine LPS combinés à l’α-synucléine agrégable entraînent la perte neuronale liée à la MP.
Deuxièmement, les auteurs ont noté que la microglie, des macrophages cérébraux médiateurs de l’immunité innée et de l’inflammation, s’active dans la substantia nigra des patients atteints de MP. Même chez des volontaires humains en bonne santé, l’injection intraveineuse de LPS a induit une activation microgliale robuste dans la plupart des zones cérébrales en un rien de temps. Dans des conditions hypoxiques (et en présence d’interféron gamma), le LPS induit l’oxyde nitrique synthase (iNOS) dans la glie pour tuer les neurones.
En outre, ils ont identifié la base génétique de la façon dont l’endotoxine LPS a activé le gène SNCA exprimant l’α-synucléine qui a déclenché la neuropathologie. L’hypothèse de l’endotoxine pourrait donc être pertinente pour les formes idiopathiques et génétiques de la MP.
Conclusion
Pour conclure, si l’hypothèse de l’endotoxine tient, les chercheurs ont souligné la nécessité d’évaluer de nombreuses stratégies thérapeutiques ciblées sur la MP dans des essais cliniques. Premièrement, les thérapies doivent manipuler le profil bactérien intestinal pour réduire les espèces productrices d’endotoxines et essayer de réduire la perméabilité intestinale. Des techniques telles que la greffe de microbiote fécal (FMT) et l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pourraient aider à atteindre ces objectifs.
Pour protéger les animaux contre la septicémie à Gram négatif, ils doivent être vaccinés uniquement avec du LPS détoxifié pour induire des anticorps anti-LPS. Les médicaments qui réduisent l’expression et l’activité du récepteur LPS TLR4, par exemple le candésartan, pourraient constituer une intervention valable. De même, le blocage du récepteur du complément 3 et du récepteur P2Y6 pourrait entraver la réponse microgliale au LPS.
Plus important encore, les essais testant plusieurs variantes de l’hypothèse des endotoxines nécessitent une sélection des patients en fonction de leurs niveaux d’endotoxines de base. En outre, ces études devraient quantifier le LPS et ses marqueurs de manière longitudinale dans les grandes cohortes de MP et prodromiques. Néanmoins, les mécanismes liés à l’endotoxine LPS semblent très pertinents dans un sous-ensemble de patients parkinsoniens.
