La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence et touche plus de 6,5 millions d’Américains, selon l’Association Alzheimer. Pour trouver des traitements efficaces et ralentir la progression de cette maladie débilitante, les chercheurs ont fait de grands progrès dans le développement de nouveaux médicaments ciblant les plaques bêta-amyloïdes, l’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
Les plaques bêta-amyloïdes sont des accumulations de fragments de protéines cérébrales qui peuvent avoir un impact sur la cognition. Cependant, ces médicaments récents n’ont donné que des résultats modestes.
Maintenant, les scientifiques de l’École de Médecine de l’Université Wake Forest rapportent les résultats d’un essai de phase I dans un autre domaine de recherche prometteur : la sénescence cellulaire.
Les résultats apparaissent en ligne aujourd’hui dans Médecine naturelle.
Les cellules sénescentes sont des cellules vieilles et malades qui ne peuvent pas se réparer correctement et ne meurent pas quand elles le devraient. Au lieu de cela, ils fonctionnent anormalement et libèrent des substances qui tuent les cellules saines environnantes et provoquent une inflammation. Au fil du temps, ils continuent de s’accumuler dans les tissus de tout le corps, contribuant ainsi au processus de vieillissement, au déclin neurocognitif et au cancer.
En 2018, nous avons découvert des preuves de cellules sénescentes dans la maladie d’Alzheimer chez l’humain. Dans des modèles murins, nous avons également constaté qu’ils contribuent à la perte de cellules cérébrales, à l’inflammation et aux troubles de la mémoire. »
Miranda Orr, Ph.D., professeure agrégée de gérontologie et de médecine gériatrique à la faculté de médecine de l’Université Wake Forest
Les chercheurs ont réutilisé un médicament approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis et conçu pour éliminer les cellules cancéreuses (dasatinib) en combinaison avec un flavonoïde, un antioxydant d’origine végétale (quercétine).
« Nos recherches antérieures ont montré que la combinaison de ces deux médicaments cible les cellules sénescentes et leur permet de mourir », a déclaré Orr. « Nous savons qu’ils ont éliminé les cellules cérébrales sénescentes dans des modèles murins atteints de la maladie d’Alzheimer, et il a déjà été démontré qu’ils étaient sans danger chez les patients souffrant d’autres maladies. »
Pour l’étude actuelle, codirigée par Mitzi Gonzales, Ph.D., du Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas à San Antonio, l’équipe de recherche a recruté cinq participants âgés de 65 ans et plus présentant des symptômes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce. Les participants ont reçu du dasatinib par voie orale plus de la quercétine pendant deux jours consécutifs, suivis de deux semaines sans médicament. Le cycle s’est répété six fois pour un total de 12 semaines.
« Notre objectif principal était de déterminer si les médicaments pénétraient dans le système nerveux central », a déclaré Orr. « Nous avons collecté des échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients avant l’administration de la première dose de médicament et après l’administration de la dernière dose de médicament. »
L’équipe de recherche a également collecté des données sur la sécurité et l’efficacité des deux médicaments en surveillant les effets secondaires. Ils ont évalué les biomarqueurs de la sénescence dans le LCR et le sang, ainsi que la cognition et les images cérébrales des patients avant le traitement et après avoir terminé l’étude de 12 semaines.
Ils ont constaté que les taux de dasatinib et de quercétine augmentaient dans le sang et que le dasatinib était détecté dans le LCR chez quatre sujets. La quercétine n’a été détectée dans le LCR d’aucun participant.
« Nous avons également déterminé que le traitement était sûr, réalisable et bien toléré », a déclaré Orr. « Il n’y a eu aucun changement significatif dans la fonction cérébrale, comme l’ont déterminé l’évaluation de la mémoire et l’imagerie cérébrale pour fournir des preuves supplémentaires qu’il s’agit d’une thérapie sûre à évaluer davantage. »
Les chercheurs ont également vu des preuves suggérant que la thérapie combinée éliminait l’amyloïde du cerveau et réduisait l’inflammation dans le sang.
« Cependant, nous ne devrions pas surinterpréter ces résultats », a déclaré Orr. « Il y avait un petit nombre de personnes inscrites, il n’y avait pas de groupe placebo pour comparer les résultats. »
Les chercheurs ont également noté une augmentation de l’inflammation des biomarqueurs du LCR. Selon Orr, une explication possible est une augmentation transitoire de l’inflammation lorsque les cellules sénescentes sont éliminées. Cette augmentation pourrait également être un marqueur de la mort des cellules sénescentes ou pourrait potentiellement indiquer une inflammation associée au traitement.
« Nous devrons surveiller cela de près lors de notre prochain essai », a déclaré Orr, dont les recherches sur la sénescence cellulaire sont actuellement présentées dans un numéro spécial du National Geographic consacré au vieillissement.
« Les recherches du Dr Orr constituent un élément essentiel de ce moment crucial dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer, alors que l’attention se déplace de l’amyloïde et de la protéine tau, les caractéristiques classiques de la maladie, vers la manière dont la biologie du vieillissement est à l’origine de la maladie », a déclaré Howard Fillit, MD, co-fondateur. et directeur scientifique de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF). « Le vieillissement est le principal facteur de risque de la maladie d’Alzheimer, et il est important que ce domaine explore de nouvelles approches pour développer des traitements, comme les sénolytiques, qui ciblent le vieillissement biologique. La maladie d’Alzheimer est une maladie à multiples facettes et, comme le cancer, nous aurons besoin de plusieurs options de traitement qui peuvent être combinés et personnalisés pour améliorer les perspectives de millions de patients vivant avec la maladie d’Alzheimer.
L’équipe de recherche d’Orr est en train de mener un essai clinique de phase II plus important de 3 millions de dollars, financé par l’ADDF, pour tester les effets de l’élimination des cellules sénescentes avec la thérapie combinée.
« Nous pouvons avancer en toute confiance avec une population d’étude plus large et un groupe placebo, sachant que le traitement est sûr », a déclaré Orr. « Nous serons également impatients d’en apprendre davantage sur l’impact potentiel du traitement sur les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer. »
