Pour certains patients atteints du type de cancer du poumon le plus courant, appelé adénocarcinome du poumon, il y a un nouvel espoir. Dans une nouvelle étude publiée dans Rapports de cellulesles chercheurs de la Mayo Clinic ont découvert plusieurs processus génétiques et cellulaires jusqu'alors inconnus qui se produisent dans les tumeurs de l'adénocarcinome du poumon qui répondent bien à l'immunothérapie.
Un groupe de médicaments récemment approuvés – les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires – peuvent renforcer la capacité du corps à éliminer une tumeur et même empêcher le cancer de réapparaître. Cependant, même si les médicaments fonctionnent bien pour certaines personnes, ils ne sont pas efficaces pour de nombreux autres patients atteints de la maladie – et les chercheurs tentent de déterminer pourquoi.
Notre étude décrit les événements qui se produisent lorsque la tumeur d'un patient n'héberge qu'une seule copie d'un gène cancérigène, ce qui se produit dans 20 % des cas. »
Alan P. Fields, Ph.D., biologiste du cancer au Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center et chercheur principal de l'étude
L’équipe de recherche a découvert que le gène manquant à l’origine des tumeurs, connu sous le nom de PRKCI, donne lieu à des tumeurs moins agressives. Le gène manquant produit également une réponse immunitaire plus puissante contre les tumeurs. Étonnamment, l’équipe de recherche a découvert que l’amélioration de la réponse immunitaire se produit grâce à l’aide d’acteurs inattendus : les cellules tumorales sénescentes, également connues sous le nom de « cellules zombies », qui sont généralement associées aux conséquences négatives de la maladie et du vieillissement.
L'étude a identifié des marqueurs susceptibles de prédire une réponse positive à l'immunothérapie et « peuvent finalement aider les cliniciens à stratifier les patients candidats aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires », explique Joey Nguyen, étudiant diplômé à la Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences et auteur principal de la publication.
S'attaquer à la principale cause de décès par cancer au pays
L'adénocarcinome du poumon représente 40 % des cancers du poumon aux États-Unis et est la principale cause de décès par cancer. Il est fortement associé au tabagisme, mais c'est aussi le type de cancer du poumon le plus courant chez les personnes qui n'ont jamais fumé, probablement en raison d'une combinaison de facteurs génétiques et d'autres facteurs environnementaux.
Le laboratoire du Dr Fields à la Mayo Clinic en Floride étudie depuis longtemps l'effet du gène PRKCI, qui pilote la croissance tumorale. Le gène supprime également le système immunitaire, gardant ainsi à distance les cellules immunitaires tuant le cancer. Étant donné que les tumeurs du poumon dépendent de la prolifération du gène, l'équipe du Dr Fields a été surprise de constater que dans les cas où une copie du gène est manquante, des tumeurs d'adénocarcinome du poumon surviennent toujours. Nguyen, qui étudiait PRKCI en laboratoire, a eu envie d’essayer d’en apprendre davantage sur ces tumeurs inhabituelles.
Les premières expériences ont montré que les tumeurs sans PRKCI se développent de manière moins agressive. L’équipe a également découvert que lorsque PRKCI est absent, les cellules d’adénocarcinome du poumon se comportent d’une manière inhabituelle au tout début de leur développement, acquérant les caractéristiques des cellules pulmonaires qui régénèrent le tissu pulmonaire après une lésion.
L'équipe a collaboré avec le laboratoire du chercheur en biologie des systèmes Hu Li, Ph.D., pour examiner le processus au niveau d'une seule cellule. « Nous avons constaté que la perte de PRKCI oblige les cellules tumorales à détourner un processus de régénération pulmonaire pour générer une tumeur », explique Nguyen.
Suivre les effets d'un gène manquant
Nguyen a également remarqué que les tumeurs sans PRKCI présentaient des niveaux élevés de groupes organisés de cellules immunitaires, appelées structures lymphoïdes tertiaires. La présence de ces cellules agglomérées peut être le signe que la thérapie par point de contrôle immunitaire pourrait fonctionner pour un patient. Mais étaient-ils le résultat d’une seule copie du gène PRKCI ?
Nguyen a présenté ses recherches lors d'un séminaire d'études supérieures où le projet a attiré l'attention du chercheur postdoctoral Luis Prieto, Ph.D., qui a eu une idée. Le Dr Prieto s'est demandé si les groupes de cellules immunitaires pourraient être liés d'une manière ou d'une autre aux cellules sénescentes, celles qui entrent dans un état de développement arrêté et ne meurent pas. Le Dr Prieto travaille dans le laboratoire du chercheur Darren Baker, Ph.D., qui étudie les thérapies visant à éliminer les cellules sénescentes dans divers processus pathologiques.
Les laboratoires collaborateurs ont été étonnés de constater que les cellules tumorales sénescentes activent réellement le système immunitaire, conduisant ainsi à des groupes de cellules immunitaires qui combattent la tumeur. « L'idée selon laquelle les cellules sénescentes pourraient être bénéfiques dans certains contextes comme celui-ci est nouvelle dans le domaine, car ces « zombies » sont généralement associés à des résultats néfastes », explique le Dr Baker, co-auteur de l'étude.
Les résultats révèlent trois caractéristiques tumorales qui peuvent être utilisées pour aider les cliniciens à identifier les candidats aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : la perte du gène PRKCI, la présence de cellules tumorales sénescentes et une abondance de cellules immunitaires regroupées.
De plus, explique le Dr Fields, son équipe a déjà identifié un médicament approuvé qui peut inhiber la signalisation PRKCI, faisant en sorte qu'une tumeur possédant le gène PRKCI se comporte davantage comme une tumeur sans celui-ci.
« Maintenant que nous comprenons le fonctionnement du PRKCI dans une tumeur du poumon, il pourrait être possible de coupler un inhibiteur du PRKCI à l'immunothérapie. Un futur essai clinique combinant ces approches constituera donc certainement une voie importante à explorer », dit-il.
