Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est l’agent causal de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). À ce jour, le SRAS-CoV-2 a infecté plus de 112 millions de personnes et est responsable de plus de 2,48 millions de décès.
Alors que les vaccins contre le SRAS-CoV-2 sont administrés dans le monde, les options de traitement pour les personnes infectées sont encore limitées. Une équipe de chercheurs a examiné PT150, qui est un modulateur allostérique des récepteurs des androgènes et des glucocorticoïdes, pour évaluer s’il avait une activité antivirale ou une activité immunomodulatrice pour diminuer la réponse hyperinflammatoire de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Les chercheurs ont démontré que PT150 était un inhibiteur efficace de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans le modèle de hamster doré syrien. Ils ont découvert que le PT150 oral administré une fois par jour pendant sept jours empêchait la réplication du SRAS-CoV-2 dans les poumons, diminuait l’infiltration des macrophages, améliorait la pathologie pulmonaire et réduisait l’expression à la fois de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) et de la protéase transmembranaire sérine 2 ( TMPRSS2). Les chercheurs ont publié leurs résultats sous forme de pré-impression sur le bioRxiv* serveur.
La régulation à la baisse de l’expression de ACE2 et TMPRSS2 est donc apparue comme une stratégie thérapeutique importante pour le traitement du COVID-19 afin d’augmenter la défense de l’hôte en empêchant l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules, limitant ainsi la réplication virale. «
Pour infecter les cellules, le virus nécessite un clivage protéolytique au site S1 de la protéine de pointe par la protéase transmembranaire, la sérine 2 (TMPRSS2), suivi d’un clivage au site S2; suivi de l’entrée dans la cellule hôte en complexe avec le récepteur ACE2.
L’ACE2 et le TMPRSS2 sont tous deux fortement exprimés dans les cellules épithéliales bronchiolaires et régulés de manière transcriptionnelle au niveau du promoteur via le récepteur aux androgènes (AR). Suite à l’infection par le SRAS-CoV-2, l’ACE2 ainsi que la cytokine inflammatoire interleukine-6 (IL-6) – gènes non canoniques sensibles à l’interféron (ISG), sont fortement exprimés. Les chercheurs de cette étude se sont concentrés sur l’obtention de meilleures thérapies capables de moduler ces systèmes récepteurs pour réguler à la baisse l’expression des protéines essentielles à l’entrée virale.
Des études sur la modulation de l’infection par les coronavirus humains ont révélé que: 1) le ciblage des réponses cellulaires s’est avéré inhiber la réplication virale et 2) les médicaments immunomodulateurs qui réduisent la réponse inflammatoire excessive de l’hôte aux virus respiratoires ont des avantages thérapeutiques, comme on le voit avec les infections par le virus de la grippe.
Une étude prospective avait précédemment rapporté une diminution du taux d’admissions en unité de soins intensifs chez les hommes qui prenaient des anti-androgènes pendant six mois avant l’hospitalisation.
Gardant cela à l’esprit, les chercheurs ont utilisé un inhibiteur de l’AR et du GR (récepteur des glucocorticoïdes) comme modulateur allostérique. Un modulateur allostérique est une substance qui se lie à un récepteur pour modifier la réponse de ce récepteur à un stimulus sans bloquer sa fonction comme un inhibiteur.
Les chercheurs ont examiné l’efficacité thérapeutique du PT150, qui aurait une large activité inhibitrice contre plusieurs virus à ARN, notamment la grippe, le virus Zika et les coronavirus β131.
Il a également été démontré que le PT150 a des effets antiviraux directs contre le SRAS-CoV-2 dans les cellules épithéliales bronchiolaires humaines in vitro. Le PT150 implique la modulation des récepteurs des glucocorticoïdes et des androgènes qui inhibent l’entrée et la réplication virales en diminuant l’expression de TMPRSS2 et ACE2.
Dans cette étude, les chercheurs ont constaté que la gravité de la pathologie de l’inflammation était réduite chez les animaux infectés et traités par rapport aux témoins. L’analyse d’images numériques des scans du poumon entier dans le groupe du véhicule infecté seulement a montré une hypercellularité étendue et une pneumonie broncho-interstitielle, avec une hypercellularité nettement accrue dans les bronchioles, les artères pulmonaires et le parenchyme pulmonaire. Avec PT150, l’hypercellularité a été nettement réduite.
PT150 protège contre les résultats histopathologiques indésirables dans les poumons des hamsters syriens infectés par le SRAS-CoV-2. Les hamsters ont été infectés par inoculation intranasale avec 2,5 × 104 TCID50 / ml équivalents de SARS-CoV-2 (souche 2019-nCoV / USA-WA1 / 2020) et le tissu pulmonaire a été coloré avec de l’hématoxyline et de l’éosine (H&E) pour l’examen des changements pathologiques sur jours 3, 5 et 7 après l’infection. Les groupes de traitement étaient (AC) SRAS-CoV-2 + véhicule, (DF), SARS-CoV-2 + 30 mg / kg / jour PT150, (GI) SARS-CoV-2 + 100 mg / kg / jour PT150 et ( J) Contrôle + véhicule. N = 6 animaux par groupe. Les images ont été collectées à un grossissement global de 100X (grands panneaux d’image) ou à un grossissement global de 400X (panneaux en médaillon). (K) Calendrier et schéma de l’étude pour les traitements et l’analyse des titres viraux, de l’hôte et de l’ARN viral et de l’histopathologie.
Surtout, les chercheurs ont également effectué des analyses phylogénétiques et des études d’amarrage moléculaire pour caractériser les cibles moléculaires putatives par lesquelles PT150 pourrait moduler la progression de la maladie. Ils ont trouvé des scores élevés de valeurs de concordance de séquence pour AR et GR, parmi les espèces représentatives de groupes taxonomiques divergents.
La similitude de ces protéines régulatrices met également en évidence le potentiel de transmission inter-espèces du SRAS-CoV-2 et des β-coronavirus apparentés et l’importance d’identifier des composés capables de moduler la signalisation de l’AR et de la GR pour augmenter la défense de l’hôte. «
Les chercheurs ont également déterminé si PT150 était efficace pour réduire la réplication virale globale, les infections et les réponses immunitaires. Les résultats ont mis en évidence l’efficacité du PT150 dans la réduction des réponses immunitaires cellulaires et innées concomitantes à l’atténuation de la gravité de la pathologie pulmonaire en réponse au SRAS-CoV-2.
Pour aborder le potentiel d’un modulateur transcriptionnel pour protéger contre l’infection par le SRAS-CoV-2 par une régulation à la baisse de l’expression AR / GR-dépendante de ACE2 et TMPRS22, les chercheurs ont présenté une analyse détaillée de l’effet de PT150 sur les animaux infectés. Les données de cette étude démontrent que la progression de la maladie et la pathologie dans les poumons des animaux infectés par le SRAS-CoV-2 dépendent de la production à la fois d’ACE2 et de TMPRSS2; cela facilite l’entrée virale et la réplication, conduisant au recrutement de macrophages. Cela déclenche une réponse immunitaire innée sévère conduisant à une pneumonie broncho-interstitielle et à une consolidation du parenchyme pulmonaire.
Cette étude a démontré que le PT150 interrompt la progression du COVID-19, limitant l’entrée virale et réduisant ainsi la charge virale et diminuant la gravité de la réponse immunitaire à l’infection par le SRAS-CoV-2.
Le nouveau mécanisme d’action du PT150 en tant qu’inhibiteur de l’entrée virale et immunomodulateur en fait un candidat fort pour une intervention thérapeutique dans le traitement du COVID-19, écrivent les chercheurs.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
