Des chercheurs du Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center ont identifié un marqueur génétique qui pourrait conduire à un traitement plus efficace et plus précis de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Les découvertes du chercheur sont publiées dans Cancer de la nature.
L’adénocarcinome canalaire pancréatique est l’un des cancers les plus meurtriers. »
Dr Zhenkun Lou, auteur principal de l’article
Le Dr Lou dit que les inhibiteurs de la poly-ADP-ribose-polymérase (PARPi) sont désormais une option approuvée par la FDA pour le traitement d’entretien standard pour les patients atteints de PDAC métastatique qui hébergent une lignée germinale pathogène BRCA1/2 mutations, seulement environ 10 pour cent des patients atteints de PDAC hébergent des mutations pathogènes des gènes de recombinaison homologue (RH). « Cela laisse la plupart des patients privés de cette stratégie de traitement encourageante », déclare le Dr Lou.
Dans cette étude, le Dr Lou et ses collègues ont découvert que la protéine METTL16 pourrait être un nouveau biomarqueur pour le traitement PARPi, et que le PDAC avec une expression élevée de METTL16 pourrait bénéficier du traitement PARPi.
« METTL16 appartient à une famille de facteurs qui régulent la méthylation de l’ARN, dont la fonction dans la réparation de l’ADN n’est pas claire », explique le Dr Lou. « Nous avons constaté que l’expression de METTL16 était corrélée aux dommages accumulés à l’ADN dans un microréseau PDAC. »
Il dit qu’un METTL16 élevé peut entraîner des défauts de réparation de l’ADN HR, ce qui peut entraîner un vieillissement accéléré, des maladies ou un risque accru de cancer. « Nos recherches ont montré que METTL16 supprime la réparation de l’ADN via une interaction avec une nucléase clé de réparation de l’ADN appelée MRE11. »
Le Dr Lou et ses collègues ont découvert que METTL16 se liait de manière inattendue à MRE11 non pas par une interaction directe de protéine à protéine, mais par l’ARN. « Étant donné que METTL16 est fortement exprimé dans un sous-ensemble de PDAC et inhibe les RH, les cellules PDAC avec une expression élevée de METTL16 ont montré une sensibilité accrue à PARPi dans les modèles cellulaires et murins, en particulier lorsqu’ils sont combinés avec la gemcitabine », explique le Dr Lou.
Ces résultats peuvent révéler collectivement qu’en plus du PDAC avec mutation BRCA1/2, le PDAC sans mutation BRCA1/2, mais avec une expression élevée de METTL16, peut également être une cible pour le traitement PARPi.
« En outre, la stratégie de traitement de la gemcitabine associée au PARPi peut être plus bénéfique », explique le Dr Lou. Il pense que la détection de l’expression METTL16 basée sur l’immunochimie des tumeurs pourrait éventuellement devenir une pratique clinique de routine pour les patients avant de commencer le traitement. »
Le Dr Lou dit que son équipe a découvert de manière inattendue que METTL16 fonctionne dans la réparation de l’ADN indépendamment de son rôle dans la modification de l’ARN m6A. « Avant notre étude, tous les documents concernant METTL16 montraient son rôle dans l’activité cellulaire en fonction de l’activité de l’ARN m6A méthyltransférase. Deuxièmement, nous avons révélé de manière frappante un rôle inhibiteur de l’ARN et des protéines de liaison à l’ARN dans la réparation de l’ADN. » Le Dr Lou dit que la fonction de l’ARN sur la promotion de la réparation de l’ADN a été étudiée dans plusieurs études. Dans cette étude, son équipe a montré que l’ARN médie la formation d’un complexe inhibiteur (complexe METTL16-ARN-MRE11) dans la régulation de la réparation de l’ADN, ce qui suggère que l’ARN pourrait également être un régulateur négatif de la réparation de l’ADN.
