Même si plusieurs vaccins ont maintenant été déployés dans le but de mettre fin à la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui a ravagé le monde au cours des 1,5 dernières années, le retard dans la production et la distribution des vaccins laissera inévitablement de nombreux pays bloqués. sans approvisionnement suffisant en vaccins pendant au moins un an de plus. Pendant ce temps, des millions de cas peuvent s’ajouter, dont beaucoup nécessiteront un traitement.
Une nouvelle recherche menée par une équipe de scientifiques aux États-Unis décrit l’utilité potentielle d’un médicament appelé probénécide, couramment utilisé pour traiter la goutte, pour traiter cette maladie virale dévastatrice causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) – le virus causal du COVID-19.
Une version pré-imprimée de l’étude est disponible sur le bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Arrière-plan
Il existe actuellement peu de moyens médicamenteux efficaces contre ce virus, les soins de soutien constituant l’épine dorsale de la prise en charge médicale du COVID-19 sévère. Cela n’inclut pas l’utilisation du remdesivir, un analogue nucléosidique qui a reçu une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, car on pensait qu’il accélérait la guérison chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 sévère.
Cependant, il ne réduit pas la mortalité et son utilisation est limitée à un petit segment de patients COVID-19. Ainsi, les petites molécules continuent d’être le principal axe des thérapies antivirales, ainsi que des vaccins. Cependant, la forte probabilité qu’une résistance aux médicaments émerge rapidement en cas d’utilisation d’une monothérapie, d’autres cibles dans les gènes de la cellule hôte et les voies métaboliques doivent être identifiées pour élargir la gamme de l’activité antivirale.
Nouvelle identification de cible
L’identification de telles cibles a été un peu plus facile grâce à l’utilisation de méthodes de criblage à haut débit (HTS), y compris l’utilisation de techniques d’interférence ARN (ARNi). Ceux-ci ont été utilisés pour trouver de nouvelles approches à ce problème, en particulier via la réutilisation de médicaments.
La réutilisation est un moyen efficace de trouver un médicament ayant une activité contre le SRAS-CoV-2, par rapport au développement de médicaments. En effet, cela évite la grande quantité de temps nécessaire, les coûts impliqués et le risque que le candidat-médicament ne réussisse pas à en faire un usage clinique.
OAT3 et probénécide
L’approche HTS a identifié le gène du transporteur d’anion organique 3 (OAT3) comme un candidat possible pour un médicament réutilisé. Ce gène est exprimé dans les reins, les poumons, le plexus choroïde, les vaisseaux sanguins et d’autres organes. Il est impliqué dans le transport des anions endogènes tels que l’urate, ou d’autres molécules de substrat, et certaines molécules exogènes.
Le probénécide est un médicament qui inhibe l’OAT3, sa structure moléculaire étant 4-[(dipropyl-amino) sulfonyl] acide benzoique. Il a une marge de sécurité élevée, est facilement absorbé et distribué dans le corps, et a une grande disponibilité.
In vitro des études ont montré qu’il bloque la réplication du virus de la grippe lorsqu’il est utilisé avant ou après l’exposition. La concentration à laquelle il bloque 50% de la réplication (concentration inhibitrice demi-maximale, IC50) du virus de la grippe H1N1 dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines se situe entre 5 x 10-4 et 8 x 10-5 uM, selon la souche.
Avec le SRAS-CoV-2, à la fois la souche antérieure et la variante B.1.1.7, les chercheurs ont testé les effets du probénécide sur la réplication virale dans les cellules de l’épithélium bronchique humain et les cellules Vero E6.
Le probénécide inhibe la réplication du SARS-CoV-2
Les résultats montrent que le traitement avec ce médicament avant l’exposition virale a empêché la formation de plaques par le SRAS-CoV-2 dans les deux types de cellules, sur une plage de concentrations de 0,00001 à 100 uM. Les plaques sont formées par réplication du virus et ce résultat indique donc que le médicament a bloqué efficacement la réplication.
La réplication du virus a chuté de 90% et 60%, respectivement, dans les cellules épithéliales bronchiques humaines et les cellules Vero E6, respectivement.
Non seulement ainsi, le médicament a également inhibé efficacement la variante britannique, ce qui donne une promesse accrue de son efficacité.
Une étude sur le hamster a suivi, où les animaux ont été inoculés avec le virus 24 heures après la prophylaxie par probénécide ou 48 heures avant l’administration du médicament. Les doses utilisées dans tous les groupes de traitement pré et post-exposition et de contrôle étaient de 2 mg / kg et 200 mg / kg.
Étonnamment, les titres viraux chez les hamsters traités ont été réduits de façon exponentielle de 5 logs, tandis que les témoins avaient environ 109 consigner les charges virales. Ainsi, le probénécide a provoqué une baisse drastique de la charge virale dans les tissus, telle que mesurée par la dose infectieuse de culture tissulaire 50 (TCID50) ainsi que par un test de plaque virale.
Les chercheurs ont également mené des études de modélisation pour examiner les effets pharmacocinétiques de trois schémas posologiques, à savoir 600 mg deux fois par jour, 900 mg deux fois par jour ou 1800 mg une fois par jour. Les résultats attendus comprenaient une concentration soutenue du médicament jusqu’à 50 fois plus élevée que la CI50 tout au long de la période de traitement, mais en dessous de la concentration maximale autorisée (selon la limite de la FDA) de 2 g / jour. Aucun effet indésirable grave n’a été prévu.
Quelles sont les implications?
Les résultats montrent le puissant blocage de la réplication du SRAS-CoV-2 en culture cellulaire et dans un modèle animal préclinique. De plus, il était possible d’atteindre des concentrations plasmatiques élevées du médicament pendant 24 heures avec une seule dose.
Ensemble, ces données soutiennent fortement le potentiel du probénécide à fournir une réponse antivirale robuste contre le SRAS-CoV-2.«
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
