L’arthrose (OA) fait partie des affections articulaires les plus répandues et il n’existe actuellement aucune stratégie préventive efficace. Elle est causée par la dégradation du cartilage articulaire, provoquant des douleurs et une inflammation de l’articulation et finalement provoquant une limitation invalidante de la mobilité.
Récemment, une nouvelle étude dans Nature ont décrit Nav1.7 comme une molécule régulatrice clé dans les cellules cartilagineuses et ont rapporté l’efficacité du blocage de Nav1.7 pour réduire la douleur et ralentir la progression de l’arthrose.
Introduction
L’arthrose se caractérise par une dégénérescence du cartilage avec perte de la matrice extracellulaire qui permet à l’articulation de se comprimer sans dommage. Les chondrocytes atteints d’arthrose présentent de multiples altérations de leur métabolisme. Celles-ci se produisent dans le cadre de la réponse des chondrocytes à des stimuli mécaniques externes et biochimiques internes.
Les chondrocytes produisent également de multiples molécules inflammatoires et dégénératives qui provoquent la dégradation du cartilage dans l’arthrose. Malgré ce niveau de compréhension de la pathogenèse de l’arthrose, on sait peu de choses sur la manière d’arrêter ou de moduler l’évolution de la maladie et sur son fonctionnement au niveau moléculaire.
Les canaux ioniques dans les chondrocytes sont divers et nécessaires à de multiples processus qui contribuent à leur rôle physiologique. Ainsi, en OA, ces canaux sont exprimés à des niveaux modifiés. En revanche, lorsque les canaux ioniques mécanosensoriels sont supprimés des cellules cartilagineuses, les taux d’arthrose liés à l’âge sont réduits.
La douleur est un marqueur important de l’arthrose, principalement en raison des signaux générés par les neurones sensoriels périphériques que l’on trouve en abondance dans la synoviale articulaire et l’os sous-chondral. Ceux-ci sont connus pour avoir des canaux sodium dépendants du potentiel (VGSC) dans des réseaux uniques, représentés par Nav1.1-1.9.
Les VGSC se trouvent principalement sur les cellules excitables comme les neurones, mais également sur les cellules gliales, les macrophages et les cellules malignes. La douleur associée à l’arthrose peut être due à la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et de radicelles nerveuses sensorielles dans le tissu articulaire. Certaines recherches ont indiqué que les chondrocytes, ou cellules cartilagineuses, possèdent des VGSC, mais on ne sait pas grand-chose de leur fonction ou de leur régulation, ni de la façon dont ils contribuent aux symptômes et à la progression de l’arthrose.
Leur expression est codée via des gènes SCN1A-SCN11A. Parmi ceux-ci, Nav1.7-1.9 se trouvent principalement dans les neurones sensoriels périphériques au sein des collections de nerfs sensoriels proches de la moelle épinière, appelés ganglions de la racine dorsale (DRG). Ils sont impliqués dans la génération et la transmission des impulsions douloureuses dans les voies périphériques.
De plus, lorsque l’expression de Nav1.8 sur le DRG est réduite, la douleur associée à l’arthrose diminue. De plus, Nav1.7 s’est avéré essentiel dans la signalisation de la douleur, et les manipulations génétiques et pharmacologiques confirment ce rôle, ce qui en fait une cible potentielle pour le soulagement thérapeutique de la douleur.
L’étude actuelle s’est concentrée sur l’analyse de séquençage d’ARN pour déterminer si Nav1.7 exprimé sur les chondrocytes était impliqué dans les changements liés à l’arthrose.
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats montrent que Nav1.7 est un VGSC exprimé dans les cellules cartilagineuses et dans les neurones DRG chez les patients atteints d’arthrose.
Les chercheurs ont découvert que les canaux Nav1.7 fonctionnels étaient exprimés sur les cellules du cartilage humain dans l’arthrose à une densité de 0,1 à 0,15 canaux par μm2 et de 350 à 525 canaux par cellule. Ils sont responsables de plus de 60 % du flux d’ions sodium dans ces cellules atteintes d’arthrose. Les mêmes canaux ont également été exprimés sur les neurones DRG.
Dans des modèles murins, ils ont constaté que lorsque l’expression de ces canaux au niveau du DRG était supprimée par suppression génétique, la douleur associée à l’arthrose était réduite, mais la progression de l’arthrose se poursuivait sans relâche.
À l’inverse, l’expression de Nav1.7 dans les chondrocytes arthrosiques s’est révélée être un régulateur de la progression de l’arthrose. L’inhibition de leur expression dans ces cellules a augmenté les voies anabolisantes et réduit l’activité catabolique.
Chez la souris, cela a entraîné une amélioration des fonctionnalités d’OA. Il y avait une diminution de la formation d’éperons osseux ou d’ostéophytes, moins de perte de cartilage, une diminution de l’épaississement de l’os sous-chondral et une réduction de la douleur et de l’inflammation synoviale par rapport aux souris ayant une expression Nav1.7 intacte.
Lorsque les canaux sodiques étaient bloqués, sélectivement ou totalement, par des agents pharmacologiques, le blocage de Nav1.7 qui en résultait conduisait à une réduction significative des lésions articulaires et à une préservation de la structure articulaire. De même, les animaux présentaient moins de symptômes comportementaux de douleur liés à l’arthrose.
Il est important de noter que la carbamazépine, un médicament couramment utilisé en clinique et approuvé par la FDA, est efficace dans le blocage de Nav1.7.
En général, le blocage de Nav1.7 empêche la destruction des cellules cartilagineuses dans un environnement inflammatoire mais permet aux voies anabolisantes normales de se poursuivre. Cette découverte a été établie sur des modèles animaux ainsi que sur des chondrocytes humains primaires provenant de patients arthrosiques.
Une exploration plus approfondie a montré que le blocage de Nav1.7 module les voies de signalisation des ions calcium dans les chondrocytes. Ceci, à son tour, conduit à une sécrétion altérée de protéines et d’autres molécules biologiquement actives, comme la HSP (protéine de choc thermique) 70 et la midkine, par les chondrocytes. Le résultat est une qualité améliorée du cartilage et une destruction réduite, ralentissant la progression de l’arthrose et soulageant la douleur.
Quelles sont les implications ?
« L’identification de Nav1.7 en tant que nouveau canal associé à l’arthrose exprimé par les chondrocytes révèle une double cible pour le développement d’un traitement de fond contre la douleur et non opioïde pour le soulagement de la douleur de l’arthrose..»
Ces résultats s’ajoutent aux études précédentes suggérant un rôle crucial pour les VGSC dans les cellules non excitables, où elles sont impliquées dans un certain nombre de fonctions associées à la fonction et à l’activité intrinsèques de la cellule. Ceux-ci incluent la phagocytose, la motilité cellulaire et la libération de cytokines.
Des recherches antérieures ont retracé un courant de sodium dans les chondrocytes, dont il a maintenant été démontré qu’il était causé en grande partie par Nav1.7. Ces canaux régulent le métabolisme des chondrocytes via le profil moléculaire sécrété.
Alors que Nav1.7 sur les chondrocytes joue un rôle clé dans la biologie des chondrocytes, conduisant à la destruction du cartilage et à la douleur dans l’arthrose, ces canaux sur les neurones DRG sont impliqués dans les sensations douloureuses dans l’arthrose.
Le blocage de Nav1.7 pourrait aider les chondrocytes à réguler leur activité anabolique et catabolique en coordination avec l’environnement local, qu’ils expriment ou non ces VGSC. Cela indique leur rôle paracrine et autocrine. L’efficacité de la carbamazépine dans la prévention de la destruction du cartilage dans des modèles animaux d’arthrose suggère qu’elle pourrait être réutilisée pour le traitement de l’arthrose chez l’homme, en attendant une validation plus approfondie.
