Bien que de nombreuses répercussions négatives de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine puissent être atténuées par l'utilisation de la thérapie antirétrovirale (ART), un domaine où les progrès médicaux n'ont pas fait autant de progrès est la réduction des impacts cognitifs. La moitié des patients infectés par le VIH souffrent de troubles neurocognitifs associés au VIH (MAINS), qui peuvent se manifester de diverses manières, de l'oubli et de la confusion aux changements de comportement et aux déficiences motrices.
Pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à HAND, des chercheurs de la Penn's School of Dental Medicine et de la Perelman School of Medicine et du Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) ont réuni leur expertise complémentaire pour créer un système de modèle de laboratoire utilisant trois des types de cellules cérébrales pensés être impliqué. Dirigé par le doctorant Sean Ryan, co-mentoré par Kelly Jordan-Sciutto de Penn Dental Medicine et Stewart Anderson de CHOP et Penn Medicine, le modèle récapitule les caractéristiques importantes de la manière dont l'infection à VIH et le TAR affectent le cerveau.
« Franchement, les modèles que nous utilisons généralement dans le domaine du VIH présentent de nombreuses faiblesses », explique Jordan-Sciutto, co-auteur correspondant du document, qui apparaît dans la revue. Rapports sur les cellules souches. « La puissance de ce système est qu'il nous permet d'examiner l'interaction entre différents types de cellules d'origine humaine d'une manière qui est plus pertinente pour les patients que les autres modèles. »
En plus d'étudier le VIH, les membres de l'équipe prévoient d'utiliser le même modèle pour faire la lumière sur les mécanismes neurologiques qui sous-tendent d'autres conditions, telles que la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer et même le vieillissement normal.
Nous collaborons avec divers collègues pour utiliser ce système pour étudier la maladie d'Alzheimer ainsi que la schizophrénie. Nous avons les composants dans un plat que nous savons interagir dans ces maladies, et cela nous donne une nouvelle façon de mélanger et assortir pour comprendre comment certaines cellules contribuent aux dommages neuronaux. «
Stewart Anderson de CHOP et Penn Medicine, co-auteur correspondant sur l'article
En effet, l'impulsion pour créer le modèle n'est pas née de la recherche sur le VIH mais du travail que Ryan poursuivait dans le laboratoire d'Anderson sur la schizophrénie.
« Nous avions étudié le rôle de la microglie, les cellules immunitaires résidentes du système nerveux central », explique Ryan, premier auteur de l'ouvrage. « Nous voulions voir si nous pouvions voir les changements mécaniques qui se produisent avec la microglie dans la schizophrénie. »
Pour ce faire, Ryan et Anderson étaient intéressés à utiliser des cellules souches pluripotentes induites par l'homme – des cellules adultes qui sont reprogrammées pour ressembler à des cellules souches embryonnaires – qui peuvent être amenées à se différencier en une variété de types de cellules différents.
Mais la schizophrénie est une maladie compliquée avec une variété de facteurs génétiques et environnementaux contributifs et un large éventail de présentations. Plutôt que de regarder quelque chose de complexe, ils ont cherché à appliquer leur nouveau système à une maladie qui cause également des dommages neurologiques mais le fait de manière plus dramatique et dans laquelle la microglie est également impliquée: l'infection par le VIH / SIDA.
Ils ont contacté Jordan-Sciutto, qui possède une expérience approfondie des mécanismes de la MAIN et était impatient de développer un modèle supérieur à ceux actuellement disponibles. Ensemble, les scientifiques ont identifié les trois types de cellules qui les intéressaient le plus: les neurones, les astrocytes et les microglies.
Les neurones ne sont pas directement infectés par le VIH mais sont connus pour être endommagés lors de l'infection. Pendant ce temps, les astrocytes interagiraient avec les neurones, causant des dommages en envoyant des facteurs pro-inflammatoires dans les espaces entre les cellules, appelés synapses. Et la microglie, qui est responsable du maintien d'un environnement sain en l'absence de maladie, se développe et contribue à l'inflammation pendant l'infection par le VIH.
Après avoir relevé le défi technique de créer ce modèle traitable dans lequel chaque type de cellule est généré indépendamment puis mélangé, l'équipe l'a utilisé pour sonder comment l'infection à VIH et le TAR impactent les cellules, seules ou en combinaison.
«Beaucoup de gens prennent du PreEP (prophylaxie pré-exposition) s'ils se trouvent dans une situation où leur risque de contracter le VIH est accru», explique Ryan. « Tout comme nous voulons comprendre les impacts cognitifs du VIH, nous voulons également voir si ces médicaments à eux seuls ont un impact sur la santé du cerveau de personnes par ailleurs en bonne santé. »
Les chercheurs ont examiné l'expression de l'ARN dans leurs cultures pour avoir une idée des protéines et des voies de signalisation qui s'activaient dans chaque scénario. Pendant l'infection, ils ont vu des voies inflammatoires qui avaient précédemment été impliquées dans le VIH dans des recherches antérieures. Lorsqu'ils ont introduit le médicament antirétroviral EFZ, qui n'est pas couramment utilisé aux États-Unis mais reste une thérapie de première ligne dans de nombreuses autres régions du monde, avec une infection, l'activité de la plupart de ces voies a été réduite.
« Mais ce scénario impliquait sa propre réponse unique », explique Ryan. Certaines voies associées à l'inflammation et aux dommages sont restées malgré l'introduction de l'EFZ.
« Le traitement par EFZ des tri-cultures qui comprenaient la microglie infectée par le VIH réduit l'inflammation d'environ 70% », explique Ryan. Fait intéressant, l'EFZ a également déclenché une inflammation, mais dans une moindre mesure que l'infection.
« Il semble qu'une combinaison d'infection et d'ART crée sa propre réponse unique qui est différente de la somme de ses parties », dit Ryan. « Savoir quelles voies sont encore actives en raison de la TAR pourrait nous aider à cibler de manière appropriée des thérapies supplémentaires afin que les patients ne développent pas la MAIN. »
De nombreuses caractéristiques de l'infection observées dans la culture à trois cellules reflètent ce que l'on sait de l'infection à VIH et du traitement antirétroviral chez l'homme, ce qui donne aux chercheurs confiance en la fiabilité de leur modèle.
« En regardant simplement la microglie », dit Anderson, « nous voyons dans notre système qu'ils assument leurs deux rôles normaux en gardant les systèmes de signalisation clés équilibrés pendant leur état normal et en activant et causant des dommages lorsqu'ils combattent l'infection. Nous sommes en mesure de modéliser la normalité et l'anomalie d'une manière que nous n'avons pas pu auparavant. «
Pour Jordan-Sciutto, le nouveau système « va vraiment changer la façon dont mon laboratoire fonctionnera dans le futur ». Elle espère que de nombreux autres scientifiques du VIH vont poursuivre leurs études, car elle explore également d'autres aspects de l'impact du VIH sur le cerveau, comme la façon dont il navigue à travers la barrière hémato-encéphalique qui protège normalement le système nerveux central contre l'inflammation et l'infection.
Les auteurs de l'étude reconnaissent l'environnement collaboratif de Penn pour ce projet interdisciplinaire. «Les tentacules de ce projet s'étendent du CHOP à l'école dentaire, à l'école vétérinaire et à l'école de médecine», explique Anderson. « Penn est un endroit très spécial où les gens semblent être plus susceptibles de partager leurs technologies et de laisser d'autres personnes travailler avec eux et les développer. Ce projet en est un excellent exemple. »
La source:
Université de Pennsylvanie
Référence de la revue:
Ryan, S.K., et al. (2020) La neuroinflammation et la signalisation EIF2 persistent malgré le traitement antirétroviral dans un modèle de tri-culture hiPSC d'infection par le VIH. Rapports sur les cellules souches. doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.02.010.
