En utilisant le poisson zèbre « Avatar », un modèle animal développé par le laboratoire Cancer Development and Innate Immune Evasion de la Fondation Champalimaud (CF), dirigé par Rita Fior, Mayra Martínez-López – une ancienne doctorante du laboratoire qui travaille aujourd'hui à l'Universidad de las Américas à Quito, en Équateur – et ses collègues ont étudié les premières étapes de l'action du vaccin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) sur les cellules cancéreuses de la vessie. Leurs résultats, publiés aujourd'hui (1er août 2024) dans la revue Modèles et mécanismes des maladiesmontrent que les macrophages – la première ligne de cellules immunitaires activées après une infection – incitent littéralement les cellules cancéreuses à se suicider, puis dévorent rapidement les cellules cancéreuses mortes.
L’idée derrière les avatars de poissons-zèbres (zAvatars), qui sont encore un modèle expérimental mais très prometteur, est assez simple : il suffit de prélever des cellules tumorales d’un patient atteint de cancer et de les injecter dans des embryons de poissons-zèbres. Les tumeurs se développeront ensuite à l’intérieur des embryons, les transformant ainsi en avatars de ce patient cancéreux spécifique. Les différentes options de traitement disponibles pour ce patient pourront ensuite être testées sur les zAvatars – et, en quelques jours plutôt qu’en plusieurs semaines, voire mois, comme cela est nécessaire avec les tests traditionnels sur les souris, il sera possible de déterminer le meilleur traitement pour ce patient. Le test a été développé et étudié avec des échantillons de patients atteints de cancer colorectal (https://fchampalimaud.org/news/clinical-study-shows-zavatar-test-has-high-predictive-power-personalising-colorectal-cancer).
Fior a eu une nouvelle idée pour appliquer le modèle. « Lorsque j'ai rejoint le laboratoire de Rita, en tant que doctorante (en 2019), se souvient Martínez-López, nous discutions de plusieurs projets que je pourrais entreprendre, et Rita a mentionné que le vaccin BCG était utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie. » Martínez-López se souvient avoir reçu le BCG contre la tuberculose lorsqu'elle était enfant en Amérique du Sud, et avait ensuite travaillé sur cette maladie. « Mais c'était la première fois que j'entendais parler du vaccin contre la tuberculose comme traitement contre le cancer », souligne-t-elle. Et cela a immédiatement attiré son attention.
L'histoire d'une idée
Le vaccin BCG a été utilisé pour la première fois contre la tuberculose dans les années 1920, puis a commencé à être utilisé comme première immunothérapie contre le cancer vers 1976. Mais des décennies avant cela, dans les années 1890, William Coley, un chirurgien travaillant à l'hôpital de New York (aujourd'hui Weill Cornell Medical Center) avait déjà testé un mélange de différentes bactéries, appelé « toxines de Coley », comme immunothérapie contre le cancer !
Coley avait remarqué que plusieurs patients atteints de cancer, pratiquement sans espoir, avaient connu une rémission apparemment « miraculeuse » de leur cancer après avoir contracté une infection bactérienne suite à l’opération pratiquée pour retirer leur tumeur (les conditions de stérilité des interventions chirurgicales étaient alors loin d’être optimales). Et son idée était que ces guérisons, loin d’être miraculeuses, étaient en fait causées par une réponse immunitaire des patients à l’infection.
Coley a commencé à essayer de provoquer des infections bactériennes chez un certain nombre de patients atteints de sarcome et a réussi à reproduire quelques rémissions du cancer. À l’époque, cependant, sa méthode était loin d’être éprouvée et sûre – et entre-temps, d’autres méthodes de traitement ont été développées, comme la radiothérapie – et ses recherches n’ont donc pas été poursuivies. Mais ces dernières années, le domaine de l’immunothérapie a pris un essor considérable, apportant de nouvelles méthodes plus solides scientifiquement pour renforcer le système immunitaire afin de lutter contre le cancer (https://fchampalimaud.org/news/check-up-19-cancer-immunotherapy).
« L'immunothérapie par le BCG est encore utilisée de manière empirique », explique Martínez-López. « Cependant, comme elle fonctionne pour de nombreuses personnes, elle est devenue un traitement de référence. Étonnamment, c'est une immunothérapie très efficace, même si on la compare à tant d'immunothérapies sophistiquées en cours de développement. »
Le traitement consiste à instiller le vaccin BCG directement dans la vessie. Lorsque le traitement est efficace, le taux de survie à 15 ans des patients atteints d'un cancer de la vessie dit « non invasif sur le plan musculaire » (stade précoce) est de 60 à 70 %. Cependant, dans 30 à 50 % des cas, les tumeurs de la vessie ne répondent pas au traitement par BCG. Dans ces cas, il faut retirer toute la vessie.
Les macrophages l'ont
Jusqu’à présent, le mode d’action du vaccin BCG comme immunomodulateur pour éliminer les tumeurs de la vessie n’était pas entièrement connu.
L'équipe a supposé que les cellules immunitaires, et en particulier les macrophages présents dans la vessie, étaient impliquées. Et ils ont pu déterminer ce qui se passe juste après l'injection du BCG dans les avatars de poissons-zèbres. Pour ce faire, ils ont utilisé la microscopie à feuillet de lumière et l'imagerie confocale, qui leur ont permis d'observer les macrophages interagir avec les cellules tumorales, à une résolution de cellule unique et en temps réel.
Les films colorés qu'ils ont obtenus du processus déclenché par le vaccin (dans lequel les macrophages et les cellules cancéreuses ont été marqués avec différents colorants fluorescents) ont montré que les macrophages sont fortement recrutés sur le site de la tumeur lors de l'injection de BCG, tuant directement les cellules cancéreuses de la vessie humaine via un processus de suicide cellulaire (apoptose) dépendant d'une substance appelée facteur de nécrose tumorale (TNF) sécrétée par les macrophages, qui agit comme une puissante molécule de signalisation du système immunitaire.
Ils ont également montré que, lorsque les macrophages étaient épuisés dans le zAvatar, les effets antitumoraux du vaccin BCG étaient complètement bloqués, démontrant ainsi que les macrophages sont en effet cruciaux pour la réponse antitumorale initiale.
« Ce que Mayra a observé », explique Rita Fior, « c'est que si on injecte du BCG, on observe une augmentation marquée de la quantité de macrophages pénétrant dans la tumeur. » Et en présence de BCG, les cellules immunitaires ont changé de couleur, passant du rouge au jaune, ce qui signifie qu'elles exprimaient le TNF.
« Non seulement nous avons élucidé les mécanismes impliqués dans les premières étapes de l'action antitumorale du vaccin, mais nous avons également démontré que le modèle Avatar du poisson zèbre est un puissant outil préclinique pour la découverte de médicaments en oncologie », conclut Martínez-López.