La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par l’épidémie rapide de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a massivement affecté le système de santé et l’économie mondiaux.
Le virus a été caractérisé comme étant hautement transmissible et virulent. À ce jour, il a infecté environ 330 millions de personnes et fait plus de 5,54 millions de morts dans le monde. Parmi tous les groupes d’âge, les personnes âgées et les personnes présentant des comorbidités plus élevées courent un risque plus élevé d’infection par le SRAS-CoV-2.
Étude : Le modèle de souris de SARS-CoV-2 indique le rôle inflammatoire de la signalisation d’interféron du type I. Crédit d’image : NIAID
Sommaire
Importance des modèles animaux
Le SRAS-CoV-2 appartient à la famille Coronaviridés. Les autres membres de cette famille qui ont provoqué des épidémies sporadiques sont le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV).
En réponse à la pandémie de COVID-19, les scientifiques ont développé plusieurs nouveaux vaccins et traitements et ont réorienté les médicaments antiviraux existants pour protéger les personnes contre l’infection. Il est donc impératif d’analyser l’efficacité des vaccins, des traitements et des médicaments nouvellement développés.
Afin d’étudier les aspects critiques de l’infection virale, de la réplication, de la pathogenèse et de la transmission, et plus important encore, de détecter les vaccins candidats, des modèles animaux qui soutiennent l’infection par le SRAS-CoV-2 et récapitulent le COVID-19 sont nécessaires de toute urgence.
Même si plusieurs modèles animaux ont été proposés, dont le hamster doré syrien, le furet et les primates non humains, aucun d’entre eux ne fournit les outils d’une analyse approfondie comme le font les souris.
Bien que les souris soient le modèle animal le plus couramment utilisé dans la recherche en laboratoire en raison de leur petite taille, de leur faible coût de maintenance et de leur temps de reproduction rapide, elles ne sont pas utilisées dans les études sur le SRAS-CoV-2. En effet, le SRAS-CoV-2 ne peut pas utiliser l’orthologue de souris de son récepteur d’entrée humain de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (hACE2) et, par conséquent, ne supporte pas l’infection. Cependant, certaines études ont révélé que le SRAS-CoV pourrait infecter les souris, provoquant des symptômes bénins.
La microscopie à fluorescence montre la présence de SARS-CoV-2 (rouge) dans les poumons de souris exprimant la protéine ACE2 humaine. CRÉDIT © 2020 Israelow et al. Initialement publié dans Journal of Experimental Medicine. https://doi.org/10.1084/jem.20201241
Infections à coronavirus et interférons
Les scientifiques ont précédemment développé un modèle SARS-CoV adapté à la souris pour comprendre comment le SARS-CoV infecte les humains. Cette étude a révélé les corrélats immunitaires de la pathogenèse et de la protection. Surtout, cela a aidé les scientifiques à découvrir que la signalisation des interférons de type I (IFN) était pathogène dans le contexte de l’infection par le SRAS-CoV. Cependant, le premier modèle murin d’infection par le MERS-CoV a montré que la signalisation IFN de type I offrait une protection plutôt qu’une infection pathogène.
Des études antérieures ont mis en lumière les différents rôles de la signalisation IFN de type I, comme la protection contre les infections virales en développant une immunité adaptative. Cependant, ces études ont également rapporté que de nombreuses infections virales et bactériennes et maladies auto-immunes favorisent une signalisation IFN non régulée, ce qui entraîne des effets indésirables ou une pathologie.
Une nouvelle étude
Récemment, une étude a montré la possibilité de réorienter les souris transgéniques hACE2, principalement élevées pour étudier le SRAS-CoV, pour soutenir l’infection et la pathogenèse du SRAS-CoV-2.
Bien que ce modèle de souris ait fourni une plate-forme robuste pour étudier l’infection par le SRAS-CoV-2, il présentait certaines limites, notamment une disponibilité insuffisante de souris transgéniques et limité à un seul fond génétique.
L’étude publiée dans le Journal de médecine expérimentale s’est concentré sur le développement d’un modèle de souris qui prend en charge l’infection et la pathogenèse du SRAS-CoV-2. Ce modèle est basé sur l’expression médiée par le virus adéno-associé (AAV) de hACE2. L’un des avantages de l’utilisation de l’AAV est qu’il a beaucoup moins d’immunogénicité, ce qui est essentiel pour étudier les réponses immunitaires lors d’infections virales. Dans ce modèle de souris, des souris de divers horizons génétiques ont été infectées par le virus SRAS-CoV-2 authentique dérivé du patient COVID-19.
Les scientifiques ont révélé que le modèle de souris nouvellement développé aidait à comprendre la réplication du SRAS-CoV-2, la production d’anticorps et présentait également des manifestations pathologiques analogues aux patients COVID-19. Par exemple, le modèle a pris en charge les infiltrats pulmonaires inflammatoires caractéristiques du COVID-19 chez l’homme.
Cette étude a observé que la clairance virale n’était pas significativement améliorée par l’absence de signalisation IFN, ce qui implique une signalisation IFN endogène insuffisante pour la clairance de l’infection par le SRAS-CoV-2. Cependant, les chercheurs ont confirmé que l’IFN régule une réponse immunitaire pro-inflammatoire, caractérisée par le recrutement de monocytes et de macrophages pro-inflammatoires, et active le CD4+, CD8+, et les cellules tueuses naturelles. Cette découverte indique le rôle de l’IFN dans l’immunopathologie chez les patients COVID-19.
Les souris infectées possédaient également des signatures génétiques de la réponse ISG aiguë, qui est étroitement associée à la réponse IFN de type I. De plus, des IgG et des anticorps neutralisants post-infection par le SRAS-CoV-2 ont également été signalés. Aucune des souris étudiées n’a montré de mortalité liée à l’infection, ce qui pourrait être dû au statut immunitaire des souris provoquées âgées de 6 à 12 semaines.
Conclusion
Le modèle de souris AAV-hACE2 a aidé à effectuer une analyse approfondie après une infection par le SRAS-CoV-2. La nouvelle étude a également rapporté que bien que les IFN de type I contrôlent marginalement la réplication du SRAS-CoV-2, ils sont responsables de résultats pathologiques importants.
À l’avenir, davantage d’études impliquant des souris âgées, immunodéprimées et/ou obèses sont nécessaires pour aider à comprendre pourquoi les personnes âgées ou les personnes présentant des comorbidités sont plus vulnérables à une infection grave par le SRAS-CoV-2.
Les auteurs ont déclaré que ce modèle fournit une plate-forme indispensable qui prend en charge les tests rapides de stratégies prophylactiques et thérapeutiques pour contenir la pandémie de COVID-19.
