Une étude de l'UCLA a présenté un nouveau cadre qui, selon les chercheurs, améliorerait le pouvoir prédictif de la génétique pour déterminer dans quelle mesure un patient répondrait aux médicaments couramment prescrits ainsi que la gravité des effets secondaires.
Publié dans la revue Génomique cellulairel'étude a révélé que les données provenant de grandes bibliothèques de génomes humains séquencés et d'autres données biologiques, connues sous le nom de biobanques, peuvent fournir de nouvelles informations sur l'architecture génétique de la réponse à des médicaments largement prescrits.
Étudiez le premier auteur et le doctorat en bioinformatique de l'UCLA. Le candidat Michal Sadowski a déclaré que la méthode la plus couramment utilisée pour analyser la génétique de la réponse aux médicaments consiste à effectuer des études pharmacogénomiques auprès de participants génotypés à des essais contrôlés randomisés. Cependant, ces études comptent un petit nombre de participants, sont coûteuses et parfois même impossibles à réaliser selon le médicament, a déclaré Sadowski.
Les données génétiques des biobanques offrent plusieurs avantages. En plus de contenir des données génétiques séquencées sur de grandes populations, y compris des personnes prenant ou non certains médicaments, ces bibliothèques peuvent également être analysées à moindre coût. Bien que les données des biobanques ne puissent pas remplacer les essais contrôlés randomisés, elles peuvent révéler de nouvelles informations susceptibles d'améliorer les études futures et de faire progresser le domaine en évolution de l'utilisation de la génétique pour prédire les résultats des traitements, a déclaré Sadowski.
Nous espérons qu’à l’avenir, cela permettra aux cliniciens et aux patients de peser les avantages et les risques d’un traitement de manière plus personnalisée, et de prendre des décisions plus éclairées et plus rapides pour se lancer dans le traitement. Nous espérons que l’analyse des données des biobanques sera très utile pour les médicaments largement prescrits. »
Michal Sadowski, Ph.D. en bioinformatique de l'UCLA. candidat
L’étude, supervisée par Noah Zaitlen, professeur de neurologie, de médecine computationnelle et de génétique humaine à l’UCLA, et Andy Dahl, professeur adjoint de médecine génétique à l’Université de Chicago, a utilisé les données génétiques de plus de 342 000 personnes dans la biobanque britannique. Les chercheurs ont analysé l’impact de leur constitution génétique sur leur réponse à quatre des médicaments les plus couramment prescrits dans le monde : les statines pour l’hypercholestérolémie, la metformine pour le diabète de type 2, la warfarine pour les caillots sanguins et le méthotrexate pour les maladies auto-immunes et le cancer.
Sadowski et ses collègues ont cherché à déterminer l’importance du rôle joué par la variation génétique dans la variabilité de la réponse à ces médicaments, ainsi que les gènes spécifiques impliqués.
« Si beaucoup de choses peuvent être expliquées par la génétique, alors la génétique peut être utilisée comme un bon prédicteur de la façon dont vous réagirez au médicament », a déclaré Sadowski. « Disons que vous souhaitez prendre des statines en raison de votre taux de cholestérol. Votre médecin peut examiner votre génétique et vous donner un avis, notamment sur les effets secondaires potentiels. Si vous avez des prédicteurs indiquant que vous réagirez bien et qu'il y a peu de chances que vous le fassiez. avez des effets secondaires, c'est probablement un bon choix de commencer le traitement.
Par exemple, l’étude a identifié 156 gènes susceptibles de déterminer la variation de l’impact des statines sur les taux de cholestérol LDL. Au total, environ 9 % de la variation de la réponse aux médicaments était attribuée à des différences génétiques d’une personne à l’autre.
De plus, l’étude a révélé que les interactions gène-médicament peuvent également influencer le pouvoir prédictif d’un outil de risque génétique appelé score polygénique. Les scores polygéniques sont utilisés pour résumer l'effet combiné d'un grand nombre de variantes génétiques afin d'estimer le risque d'une personne de développer un certain trait ou une certaine maladie. Les modèles permettant de générer ces scores doivent être formés sur des données génétiques provenant de vastes populations de personnes et présentent des limites importantes, notamment le fait qu'ils reposent en grande partie sur des données provenant de personnes d'ascendance européenne.
L'étude de Sadowski a révélé que l'exactitude des scores polygéniques standards était susceptible d'être sous-performante dans des contextes cliniques, car ils contenaient des données provenant à la fois d'utilisateurs de statines et de non-statines.
« Nous avons été surpris de constater que les prédicteurs polygéniques présentaient des différences de performance aussi significatives entre les personnes qui prennent des drogues et celles qui ne les consomment pas », a déclaré Sadowski. « Nous avons également été surpris par l'ampleur de l'héritabilité spécifique au médicament pour certains résultats. Ceux-ci suggèrent collectivement que des associations génétiques supplémentaires et des composants d'héritabilité manquante pourraient être révélés par de futures études contextuelles sur des maladies complexes. »
L'étude présente plusieurs limites, des travaux futurs étant nécessaires pour améliorer la fiabilité de l'inférence à partir des données d'observation des biobanques et pour comprendre les limites de la prédiction du risque génétique.
