Les neutrophiles, le type le plus abondant de globules blancs, constituent la première ligne de défense de l’organisme contre les infections. Les agents pathogènes étrangers peuvent stresser le corps et activer les neutrophiles. Lorsqu’ils sont activés, les neutrophiles utilisent diverses armes pour protéger le corps. Mais si elles sont suractivées, ces armes peuvent endommager les propres tissus du corps. Le tissu pulmonaire est saturé de vaisseaux sanguins, ce qui les rend très sensibles aux attaques de neutrophiles. Si elles sont suffisamment graves, les lésions pulmonaires aiguës peuvent entraîner le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la principale cause de décès due au COVID-19.
Nicholas Tonks, professeur Caryl Boies de recherche sur le cancer au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), et son équipe ont trouvé un médicament candidat qui peut prévenir l’inflammation pulmonaire mortelle chez la souris en inhibant une protéine appelée PTP1B. Leur découverte pourrait aider à développer de meilleurs traitements pour les affections inflammatoires graves comme la septicémie et le COVID-19.
« Quand vous pensez au COVID-19, les lésions pulmonaires aiguës et le SDRA sous-tendent les aspects mortels de la maladie », déclare Tonks. « Et donc, lorsque la pandémie s’est installée, nous nous demandions s’il y avait quelque chose que nous pouvions faire pour aider, pour fournir une compréhension de cet aspect de la maladie et suggérer des moyens de le traiter. »
L’étudiant diplômé de Tonks, Dongyan Song, a cherché à savoir si l’utilisation d’un médicament candidat inhibiteur de PTP1B pouvait atténuer les conséquences mortelles des neutrophiles hyperactifs chez la souris. Elle a découvert que le prétraitement des souris avec l’inhibiteur de PTP1B réduisait les dommages aux tissus pulmonaires. Lorsqu’elles ne sont pas traitées, moins de la moitié des souris ont survécu à des lésions pulmonaires aiguës et au SDRA. Mais lorsqu’ils ont été prétraités, ils ont tous survécu.
Les chercheurs ont exploité un processus naturel, appelé vieillissement des neutrophiles, que le corps utilise pour contrôler la durée de vie des cellules immunitaires. En vieillissant, les neutrophiles deviennent moins dangereux. L’équipe de Tonks a découvert que l’inhibition de PTP1B accélère le vieillissement des neutrophiles. « Un neutrophile âgé est comme un soldat sans arme », explique Song. « Ainsi, quel que soit le nombre de neutrophiles qui inondent une zone, ils ne pourront pas causer de dommages sérieux. »
Ce projet faisait partie d’un programme de recherche lié au COVID au CSHL. Tonks dit que les collaborations avec le professeur Mikala Egeblad du CSHL, le post-doctorant Jose M. Adrover et le professeur associé de recherche du CSHL Scott Lyons ont été essentielles à cette découverte. À l’avenir, lui et Song s’efforcent de mieux comprendre comment les inhibiteurs de PTP1B affectent le système immunitaire. Tonks espère que les recherches continues de son laboratoire mèneront à de nouveaux traitements et mesures préventives pour diverses maladies inflammatoires. Son laboratoire travaille actuellement avec DepYmed, Inc. pour introduire des candidats-médicaments inhibiteurs de PTP1B dans des essais cliniques.
Le laboratoire de Tonks étudie la transduction du signal, le processus qui contrôle la façon dont les cellules réagissent aux signaux de leur environnement. En particulier, ils se concentrent sur la famille des protéines PTP, découverte par Tonks il y a plus de 30 ans. Depuis lors, il cherche à développer des candidats-médicaments à petites molécules qui ciblent ces protéines, ce qui peut fournir de nouvelles approches pour le traitement de maladies humaines majeures, notamment le cancer et les maladies métaboliques et neurodégénératives.
