Le laboratoire de Yongchao C. Ma, PhD, du Stanley Manne Children’s Research Institute de l’hôpital pour enfants Ann & Robert H. Lurie de Chicago a découvert un nouveau mécanisme conduisant à la dégénérescence des motoneurones dans l’amyotrophie musculaire spinale (SMA). Cette découverte offre une nouvelle cible thérapeutique qui surmonte les limitations importantes de la thérapie génique et d’autres thérapies actuelles pour la SMA.
La SMA est une maladie génétique qui perturbe les cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires. Les symptômes de dégénérescence des motoneurones peuvent apparaître dès l’âge de 3 mois et entraîner une atrophie musculaire, une paralysie et la mort, souvent avant le deuxième anniversaire de l’enfant. La thérapie génique a révolutionné le traitement de la SMA, mais elle ne fonctionne que pour un sous-groupe de patients et peut s’avérer trop toxique.
Le Dr Ma et son équipe ont découvert que dans la SMA, l’activité accrue d’un type d’enzyme appelé kinase 5 dépendante de la cycline (Cdk5) provoque un fonctionnement défectueux des mitochondries, qui sont une centrale électrique de la cellule et servent de centre de signalisation pour de nombreux processus cellulaires. Dans la SMA, le dysfonctionnement mitochondrial contribue à la mort cellulaire ou à la dégénérescence des motoneurones, et cela se produit avant l’apparition des symptômes.
Les chercheurs ont également démontré dans des modèles murins et des modèles de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (iPSC) de SMA que le dysfonctionnement mitochondrial et la dégénérescence des motoneurones peuvent être stoppés par un inhibiteur de Cdk5. Après avoir réduit l’activité de Cdk5, les souris ont montré une amélioration significative des symptômes de la SMA. Les résultats ont été publiés dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS).
Nous sommes ravis d’offrir la promesse d’un tout nouveau traitement pour les enfants atteints de SMA. Dans nos recherches précédentes, nous avions établi que tous les patients atteints de SMA présentaient un défaut mitochondrial. Cela signifie que l’inhibition de Cdk5 pourrait traiter tous les patients, y compris les enfants dont le sous-type SMA les rend inéligibles à la thérapie génique. Cette nouvelle approche pourrait également être utilisée en combinaison avec la thérapie génique. L’inhibiteur Cdk5 actuellement disponible est trop toxique, nous souhaitons donc développer un meilleur inhibiteur, plus sûr et plus efficace.
Yongchao C. Ma, PhD, auteur principal
Le Dr Ma est titulaire de la chaire de neurobiologie du Children’s Research Fund Endowed au Lurie Children’s et est professeur agrégé de pédiatrie, de neurologie et de neurosciences à la Feinberg School of Medicine de l’Université Northwestern.
Une fois qu’un meilleur inhibiteur aura été développé, le traitement pourrait commencer dès que la SMA sera diagnostiquée grâce au dépistage néonatal, avant l’apparition des symptômes, explique le Dr Ma.
L’étude a été financée par les subventions R01NS094564, R21NS106307 et RF1AG077451 des National Institutes of Health, ainsi que par des subventions de la Fondation Hartwell, de Cure SMA et de la Fondation Agape.
