Le trouble dépressif majeur (MDD) est l'une des maladies psychiatriques les plus courantes dans le monde, mais ses causes moléculaires n'ont toujours pas été clairement identifiées. Une équipe de recherche nationale a découvert que la dépression peut non seulement être causée par des dommages neuronaux, mais peut également résulter de la dérégulation de voies de signalisation neuronales spécifiques. En particulier, ils ont identifié la raison moléculaire pour laquelle les patients âgés souffrant de dépression ne répondent pas aux antidépresseurs conventionnels. Cette étude suggère la possibilité d'approches thérapeutiques en utilisant la technologie optogénétique pour réguler la signalisation neuronale, et elle fournit des indices pour le développement de nouvelles stratégies de traitement ciblant la protéine «engourdie» pour les patients âgés souffrant de dépression.
Kaist (le président Kwang Hyung Lee) a annoncé le 19 août qu'une équipe de recherche dirigée par le professeur distingué Won Do HEO du Département des sciences biologiques de Kaist, en collaboration avec le pathologiste médico-légal Minju Lee du Département de l'agent de l'agent de la Nettoy Mécanisme moléculaire pour la dépression par le séquençage de l'ARN et l'analyse immunohistochimique des tissus cérébraux de patients qui s'étaient suicidés. En outre, ils ont démontré dans les modèles animaux que les effets antidépresseurs peuvent être restaurés en régulant la voie de signalisation qui induit une récupération neuronale à l'aide de la technologie optogénétique.
L'équipe de recherche s'est concentrée sur l'hippocampe, la région du cerveau responsable de la mémoire et de l'émotion, et en particulier sur le gyrus dentate (DG). Le DG est le point d'entrée d'information dans l'hippocampe, jouant un rôle dans la formation de la mémoire, la neurogenèse et la régulation émotionnelle de la mémoire, et est étroitement lié à la dépression.
En utilisant deux modèles de souris représentatifs pour la dépression (le modèle de stress de corticostérone et le modèle de stress chronique imprévisible), l'équipe a constaté que le stress produisait une augmentation frappante du récepteur de signalisation FGFR1 (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 1) dans la DG. FGFR1 reçoit les signaux du facteur de croissance (FGF) et transmet les commandes de croissance et de différenciation au sein des cellules.
Par la suite, en utilisant des souris de Knockout conditionnelle (CKO) dans lesquelles le gène FGFR1 a été supprimé, les chercheurs ont révélé que l'absence de FGFR1 a rendu les souris plus vulnérables au stress et les a amenés à présenter des symptômes dépressifs plus rapidement. Cela indique que FGFR1 joue un rôle essentiel dans la bonne régulation neuronale et la résistance au stress.
L'équipe a ensuite développé un «système OptOfGFR1» en utilisant l'optogénétique, permettant à FGFR1 – essentiel pour la résistance aux contraintes – d'être activé par la lumière. Ils ont observé que l'activation des modèles de souris FGFR1 dans la dépression dépourvus de FGFR1 a rétabli les effets antidépresseurs. En d'autres termes, ils ont démontré expérimentalement que l'activation de la signalisation FGFR1 seule pourrait améliorer le comportement dépressif.
Étonnamment, cependant, dans les modèles de souris de dépression âgés, l'activation de la signalisation FGFR1 via le système OptOfGFR1 n'a pas produit d'effets antidépresseurs. En approvisionnement, les chercheurs ont constaté que dans le cerveau âgé, une protéine appelée «engourdie» était excessivement exprimée et interféré avec la signalisation FGFR1.
En effet, l'analyse du tissu cérébral humain post-mortem a également montré la surexpression spécifique de la protéine numérique uniquement chez les patients âgés souffrant de dépression. Lorsque les chercheurs ont supprimé Numb à l'aide d'un outil de régulation des gènes (shRNA) tout en activant simultanément la signalisation FGFR1 dans les modèles de souris, la neurogenèse et le comportement – prudemment irrécouvrables – sont retournés à la normale même dans les modèles de dépression âgés. Cela montre que la protéine numérique agit comme un « bloqueur » de la signalisation FGFR1 et est un facteur clé empêchant l'hippocampe d'exécuter des mécanismes d'antidépresseurs.
Cette étude est significative en ce qu'elle a révélé que la dépression peut non seulement résulter de simples dommages neuronaux, mais peut également résulter de la dérégulation de voies de signalisation neuronales spécifiques. En particulier, nous avons identifié la raison moléculaire pour laquelle les antidépresseurs sont moins efficaces chez les patients âgés, et nous nous attendons à ce que cela fournisse un indice pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la protéine engourdie. «
Won do Heo, professeur distingué de kaist
Il a ajouté: « En outre, cette étude interdisciplinaire, qui combinait l'expertise de Kaist en neurosciences avec les technologies d'analyse judiciaire du service judiciaire du National Forensic Service, devrait servir de pont entre la recherche fondamentale sur les troubles psychiatriques et les applications cliniques. »
Cette étude, dirigée par le premier auteur Jongpil Shin, doctorante du Département de sciences biologiques de Kaist, a été publiée le 15 août 2025 dans la revue internationale Experimental & Molecular Medicine.
