Alors que la vaccination peut fournir une protection vitale contre le COVID-19, les scientifiques recherchent toujours des moyens de traiter les infections graves, y compris chez les personnes qui ne peuvent pas se faire vacciner ou en cas d’apparition de nouvelles souches dangereuses du virus qui pourraient contourner la protection vaccinale.
Maintenant, une nouvelle étude d’une équipe de chercheurs dirigée par Amy S. Lee, PhD, professeur de biochimie et de médecine moléculaire à la Keck School of Medicine de l’USC, montre qu’une protéine chaperonne connue sous le nom de GRP78, impliquée dans la propagation d’autres virus , joue un rôle essentiel dans la propagation du SARS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. L’étude montre également que le blocage de la production de GRP78, ou l’inhibition de son activité avec un nouveau médicament ciblé, a considérablement réduit la réplication du SARS-CoV-2.
La recherche, qui vient d’être publiée dans la revue Communication Naturesuggère que ce médicament pourrait potentiellement offrir un nouveau type de protection contre le COVID-19, qui pourrait rester efficace même si de nouvelles souches se développent.
« Un problème majeur dans la lutte contre le SRAS-CoV-2 est qu’il mute et s’adapte constamment pour infecter et se multiplier plus efficacement dans ses cellules hôtes », a déclaré Lee, également titulaire de la chaire Judy et Larry Freeman en recherche scientifique fondamentale. « Si nous continuons à chasser le virus, cela pourrait devenir assez difficile et imprévisible. »
Sommaire
Rôle du GRP78 dans la propagation des virus
À la recherche d’un moyen plus stable de lutter contre le COVID-19, Lee et ses collègues de la Keck School of Medicine de l’USC et du Cleveland Clinic Florida Research and Innovation Center ont commencé à explorer le rôle de GRP78, une protéine chaperon cellulaire clé qui aide à réguler le repliement d’autres protéines cellulaires. Alors que les cellules saines ont besoin d’une fraction de GRP78 pour fonctionner normalement, les cellules stressées ont besoin de plus de GRP78 pour faire face. Les chercheurs de la Keck School of Medicine ont montré dans un article de 2021 que lorsque le SRAS-CoV-2 entre en scène, le GRP78 est détourné pour fonctionner en tandem avec d’autres récepteurs cellulaires pour amener le virus du SRAS-CoV-2 à l’intérieur des cellules, où il peut alors se reproduire et se répandre.
Mais des questions subsistaient quant à savoir si GRP78 est « nécessaire et essentiel » pour la réplication du SRAS-CoV-2 à l’intérieur des cellules pulmonaires humaines. En examinant les cellules épithéliales pulmonaires humaines infectées par le SRAS-CoV-2, l’équipe de recherche a observé qu’à mesure que l’infection virale s’intensifie, les cellules infectées produisent des niveaux plus élevés de GRP78.
Le pouvoir d’inhibition du GRP78
Ensuite, Lee et son équipe ont utilisé un outil spécial d’ARN messager pour supprimer la production de la protéine GRP78 dans les cellules épithéliales pulmonaires humaines en culture cellulaire, sans interrompre les autres processus cellulaires. Lorsque ces cellules ont ensuite été infectées par le SRAS-CoV-2, elles ont produit une quantité inférieure de protéine de pointe virale et libéré beaucoup moins de virus pour infecter d’autres cellules, prouvant que le GRP78 était nécessaire et essentiel pour la réplication et la production virales.
Nous avons maintenant des preuves directes que GRP78 est une protéine provirale essentielle à la réplication du virus. »
Amy S. Lee, PhD, professeur de biochimie et de médecine moléculaire, Keck School of Medicine of USC
Pour explorer plus en détail si le ciblage du GRP78 pourrait fonctionner pour traiter le COVID-19, les chercheurs ont testé un médicament à petite molécule récemment identifié, connu sous le nom de HA15, sur les cellules pulmonaires infectées. Ce médicament, développé pour être utilisé contre les cellules cancéreuses, se lie spécifiquement au GRP78 et inhibe son activité.
« Et voilà, nous avons constaté que ce médicament était très efficace pour réduire le nombre et la taille des plaques de SRAS-CoV-2 produites dans les cellules infectées, à des doses sûres qui n’avaient aucun effet nocif sur les cellules normales », a déclaré Lee.
Les chercheurs ont ensuite testé HA15 dans le corps de souris génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur humain du SRAS-CoV-2 et infectées par le SRAS-CoV-2, constatant que le médicament réduisait considérablement la charge virale dans les poumons.
Médicaments ciblant le GRP78
Par ailleurs, Lee et ses collègues de la Keck School of Medicine étudient l’efficacité de HA15 dans le cancer, ainsi qu’un autre inhibiteur de GRP78, YUM70, en collaboration avec des chercheurs de l’Université du Michigan. Ils ont découvert que HA15 et YUM70 peuvent supprimer la production de protéines mutantes KRAS ; une mutation courante qui a tendance à résister au traitement médicamenteux ; et réduire la viabilité des cellules cancéreuses portant de telles mutations dans le cancer du pancréas, du poumon et du côlon. Ces résultats, qui viennent d’être publiés dans la revue Néoplasie, suggèrent que le ciblage du GRP78 pourrait aider à combattre ces cancers mortels.
Ce sont des études de preuve de principe de base; des recherches supplémentaires, y compris des essais cliniques, sont nécessaires pour établir que HA15 et YUM70 sont sûrs et efficaces pour une utilisation chez l’homme. Ces inhibiteurs de GRP78 et d’autres sont actuellement testés en tant que traitements pour le COVID-19 et le cancer. Ces médicaments peuvent également s’avérer utiles pour traiter les futurs coronavirus qui dépendent du GRP78 pour l’entrée et la réplication, a déclaré Lee.
À propos de cette étude
En plus de Lee, le Communication Nature les autres auteurs de l’étude sont Dat Ha du Département de biochimie et de médecine moléculaire de la Keck School of Medicine de l’USC ; Keigo Machida du Département de microbiologie moléculaire et d’immunologie, Keck School of Medicine de l’USC ; et Woo-Jin Shin du Florida Research and Innovation Center, Cleveland Clinic.
Cette recherche est facilitée par le laboratoire de confinement de niveau 3 de biosécurité de l’USC, permettant à l’équipe d’étudier en toute sécurité l’infection par le SRAS-CoV-2 chez des souris génétiquement modifiées.
L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health [R01 CA238029, R01 CA027607, R01 AA025204-01A1]une subvention pilote provenant d’un don de la Fondation WM Keck pour soutenir la recherche sur le COVID-19 et l’Institut coréen de recherche sur les biosciences et la biotechnologie [KGM9942011].
