Une nouvelle stratégie prometteuse pour traiter le diabète consiste à donner aux patients de l'insuline qui circule dans leur circulation sanguine, en dormant jusqu'à ce qu'elle soit activée par l'augmentation de la glycémie. Cependant, aucune insuline insensible au glucose (GRI) n'a été approuvée pour un usage humain, et le seul candidat qui est entré dans la phase d'essai clinique a été interrompu après qu'il n'a pas démontré son efficacité chez l'homme.
Les chercheurs du MIT ont maintenant développé un modèle mathématique qui peut prédire le comportement de différents types de GRI chez l'homme et chez les rongeurs. Ils croient que ce modèle pourrait être utilisé pour concevoir des GRI qui sont plus susceptibles d'être efficaces chez l'homme et pour éviter des conceptions de médicaments moins susceptibles de réussir dans des essais cliniques coûteux.
Il y a des GRI qui échoueront chez l'homme mais montreront le succès chez les animaux, et nos modèles peuvent le prédire. En théorie, pour le système animal que les chercheurs sur le diabète utilisent généralement, nous pouvons immédiatement prédire comment les résultats se traduiront pour l'homme. «
Michael Strano, professeur Carbon P. Dubbs de génie chimique au MIT
Strano est l'auteur principal de l'étude, qui apparaît aujourd'hui dans la revue Diabète. L'étudiant diplômé du MIT, Jing Fan Yang, est l'auteur principal de l'article. Parmi les autres auteurs du MIT figurent le postdoctorant Xun Gong et l'étudiant diplômé Naveed Bakh. Michael Weiss, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Indiana University School of Medicine, et Kelley Carr, Nelson Phillips, Faramarz Ismail-Beigi de Case Western Reserve University sont également les auteurs de l'article.
Conception optimale
Les patients diabétiques doivent généralement mesurer leur glycémie tout au long de la journée et s'injecter de l'insuline lorsque leur glycémie devient trop élevée. Comme alternative potentielle, de nombreux chercheurs sur le diabète travaillent actuellement à développer une insuline sensible au glucose, qui pourrait être injectée une seule fois par jour et entrerait en action chaque fois que la glycémie augmenterait.
Les scientifiques ont utilisé diverses stratégies pour concevoir de tels médicaments. Par exemple, l'insuline peut être transportée par une particule de polymère qui se dissout lorsque du glucose est présent, libérant le médicament. Ou, l'insuline pourrait être modifiée avec des molécules qui peuvent se lier au glucose et déclencher l'activation de l'insuline. Dans cet article, l'équipe du MIT s'est concentrée sur un GRI recouvert de molécules appelées PBA, qui peuvent se lier au glucose et activer l'insuline.
La nouvelle étude s'appuie sur un modèle mathématique que le laboratoire de Strano a développé pour la première fois en 2017. Le modèle est essentiellement un ensemble d'équations qui décrit comment le glucose et l'insuline se comportent dans différents compartiments du corps humain, tels que les vaisseaux sanguins, les muscles et les tissus adipeux. Ce modèle peut prédire comment une GRI donnée affectera la glycémie dans différentes parties du corps, sur la base de caractéristiques chimiques telles que la force de sa liaison au glucose et la vitesse d'activation de l'insuline.
« Pour toute insuline sensible au glucose, nous pouvons la transformer en équations mathématiques, puis nous pouvons l'insérer dans notre modèle et faire des prédictions très claires sur la façon dont elle fonctionnera chez l'homme », explique Strano.
Bien que ce modèle offre des conseils utiles pour l'élaboration de GRI, les chercheurs ont réalisé qu'il serait beaucoup plus utile s'il pouvait également travailler sur des données issues de tests sur des animaux. Ils ont décidé d'adapter le modèle afin qu'il puisse prédire comment les rongeurs, dont les réponses endocriniennes et métaboliques sont très différentes de celles des humains, réagiraient aux GRI.
« Beaucoup de travaux expérimentaux sont effectués chez les rongeurs, mais il est connu qu'il y a beaucoup d'imperfections dans l'utilisation des rongeurs. Certains se réfèrent maintenant avec beaucoup d'esprit à cette situation comme » perdue dans la traduction (clinique) « , » dit Yang.
« Ce document est pionnier en ce que nous avons pris notre modèle du système endocrinien humain et nous l'avons lié à un modèle animal », ajoute Strano.
Pour y parvenir, les chercheurs ont déterminé les différences les plus importantes entre les humains et les rongeurs dans la façon dont ils traitent le glucose et l'insuline, ce qui leur a permis d'adapter le modèle pour interpréter les données des rongeurs.
En utilisant ces deux variantes du modèle, les chercheurs ont pu prédire les caractéristiques de la GRI qui seraient nécessaires pour que la GRI modifiée par le PBA fonctionne bien chez l'homme et les rongeurs. Ils ont constaté qu'environ 13% des GRI possibles fonctionneraient bien chez les rongeurs et les humains, tandis que 14% devraient fonctionner chez les humains mais pas chez les rongeurs, et 12% travailleraient chez les rongeurs mais pas chez les humains.
« Nous avons utilisé notre modèle pour tester chaque point de l'éventail des candidats potentiels », a déclaré Gong. « Il existe une conception optimale, et nous avons trouvé où cette conception optimale chevauche entre les humains et les rongeurs. »
Analyse de l'échec
Ce modèle peut également être adapté pour prédire le comportement d'autres types de GRI. Pour démontrer cela, les chercheurs ont créé des équations qui représentent les caractéristiques chimiques d'une insuline sensible au glucose que Merck a testée de 2014 à 2016, mais qui n'a finalement pas réussi chez les patients. Ils prévoient maintenant de tester si leur modèle aurait prédit l'échec du médicament.
« Cet essai était basé sur de nombreuses données animales prometteuses, mais lorsqu'il a été transmis aux humains, il a échoué. La question est de savoir si cet échec aurait pu être évité », a déclaré Strano. « Nous l'avons déjà transformé en une représentation mathématique et maintenant notre outil peut essayer de comprendre pourquoi il a échoué. »
Le laboratoire de Strano collabore également avec Weiss pour concevoir et tester de nouveaux GRI basés sur les résultats du modèle. Faire ce type de modélisation pendant la phase de développement du médicament pourrait aider à réduire le nombre d'expériences sur les animaux nécessaires pour tester de nombreuses variantes possibles d'un GRI proposé.
Ce type de modèle, que les chercheurs mettent à la disposition de toute personne qui souhaite l'utiliser, pourrait également être appliqué à d'autres médicaments conçus pour répondre aux conditions du corps d'un patient.
« Vous pouvez imaginer un jour de nouveaux types de médicaments qui iront dans le corps et moduleront leur puissance selon les besoins en fonction de la réponse du patient en temps réel », explique Strano. « Si nous faisons fonctionner les GRI, cela pourrait être un modèle pour l'industrie pharmaceutique, où un médicament est délivré et dont la puissance est constamment modulée en réponse à certains paramètres thérapeutiques, tels que les niveaux de cholestérol ou de fibrinogène. »
La source:
Massachusetts Institute of Technology
