Un nouvel article de recherche a été publié dans Oncocible Volume 14 du 20 juillet 2023, intitulé « Développement d’un test multiplex pour évaluer le p300/CBP activé dans les cellules tumorales prostatiques circulantes ».
La désacétylation réduite de SIRT2 et l’activité accrue d’acétylation de p300 conduisent à un mécanisme concerté d’hyperacétylation sur des sites spécifiques d’histone lysine (H3K9, H3K14 et H3K18) dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Dans cette nouvelle étude, les chercheurs Mikolaj Filon, Bing Yang, Tanaya A. Purohit, Jennifer Schehr, Anupama Singh, Marcelo Bigarella, Peter Lewis, John Denu, Joshua Lang, et David F. Jarrard de l’Université du Wisconsin ont examiné si les cellules tumorales circulantes (CTC) identifiaient les patients présentant une acétylation p300/CBP altérée.
« Dans la présente étude, utilisant une nouvelle technologie de préparation d’échantillons basée sur l’exclusion (ESP) (9) (Figure 1 supplémentaire) pour isoler les CTC, nous avons évalué l’activité de p300, l’expression de SIRT2 et l’acétylation de H3K18 dans les CTC chez une série de patients présentant une sensibilité ou résistance à l’ADT. «
Les CTC ont été isolés chez 13 patients PC avancés à l’aide de la technologie de préparation d’échantillons basée sur l’exclusion (ESP). Les cellules liées ont subi une coloration immunofluorescente pour les enzymes de modification des histones (HME) d’intérêt et une capture d’image avec le logiciel NIS-Elements. À l’aide de l’ensemble de données cBioPortal PCF/SU2C, la réponse du CRPC aux inhibiteurs de la signalisation des récepteurs aux androgènes (ARSI) a été analysée chez 50 sujets.
L’optimisation et la spécificité de la coloration ont révélé une expression claire de l’acétyl-p300, de l’acétyl-H3K18 et de la SIRT2 sur les CTC (CK positives, CD45 négatives). L’exposition à A-485, un inhibiteur catalytique sélectif de p300/CBP, a réduit l’acétylation de p300 et H3K18. Chez les patients atteints de CRPC, a-p300 était fortement corrélé avec sa cible acétylée H3k18 (Pearson’s R = 0, 61) et l’expression de SIRT2 présentait une corrélation négative robuste avec a-H3k18 (R = −0, 60).
Un sous-groupe de patients atteints de CRPC (6/11 ; 55 %) a démontré une régulation à la hausse constante de l’acétylation basée sur ces marqueurs. Pour examiner l’impact clinique de la régulation à la hausse de l’axe CBP/p300, les patients CRPC avec une expression réduite de la désacétylase SIRT2 démontrent des temps de réponse plus courts au traitement ARSI (5,9 contre 12 mois ; p = 0,03). Un sous-ensemble de patients atteints de CRPC démontre une activité accrue de p300/CBP sur la base d’un nouveau dosage de biomarqueurs CTC.
« Avec un développement ultérieur, cette suite de biomarqueurs peut être utilisée pour identifier des candidats pour les inhibiteurs d’acétylation CBP/p300 en développement clinique. »
