Une étude a révélé pourquoi certains patients ne répondent pas au traitement par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) pour les tumeurs de cancer solides et identifie un nouveau traitement combiné.
Publication dans Nature Immunology, le groupe international d'experts dirigée par des scientifiques de l'Université de Newcastle, au Royaume-Uni, a identifié les mécanismes biologiques menant à une révolution dans notre compréhension de la résistance à l'ICB.
Ils identifient une nouvelle stratégie de combinaison pour traiter les cancers de la peau métastatique résistants à l'ICB et suggèrent que cela peut également être bénéfique dans le traitement d'immunothérapie d'autres cancers solides.
Le Dr Shoba Amarnath, lecteur en réglementation immunitaire à l'Université de Newcastle, a dirigé la recherche. Elle dit: « L'identification de ce mécanisme est importante car elle identifie les patients qui ne répondront pas au traitement ICB à un agent unique tel que le traitement des anticorps anti-PD1, mais sont les plus susceptibles de bénéficier de la nouvelle thérapie combinée que nous avons identifiée, anti-CD30.
« En ajoutant simplement de l'anti-CD30 pour ces patients, nous pouvons améliorer leur réponse au cancer et éviter des retards coûteux.
« Bien que notre travail soit limité au cancer de la peau, nous pensons que ce nouveau traitement combiné profitera également aux patients atteints de poumons, intestinaux, pancréatiques et autres cancers solides qui ne répondent actuellement pas au traitement par monothérapie ICB. »
ICB
L'utilisation de la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) dans les cancers solides a montré un succès inattendu chez une minorité importante de patients. Cependant, la résistance à la thérapie ICB affecte plus de 60% des patients cancéreux qui se sont prescrits ce médicament. Ces médicaments sont coûteux et provoquent une toxicité importante chez les non-répondants.
La thérapie ICB, ou blocage de point de contrôle immunitaire, est un type d'immunothérapie qui vise à déverrouiller le système immunitaire naturel du corps pour attaquer les cellules cancéreuses. Il fonctionne en ciblant et en bloquant des «points de contrôle» spécifiques dans le système immunitaire qui aident normalement à le contrôler, permettant aux cellules T de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses plus efficacement.
La résistance ICB comprise
Les scientifiques démontrent que la résistance à l'ICB se produit en raison de leur effet sur un type de cellule immunitaire appelée T cellules régulatrices (Treg). Le blocage sélectif de la protéine ICB PD-1 sur les Treg seuls améliore paradoxalement la croissance du cancer chez ces patients. Ils ont étudié cela en utilisant un nouveau modèle de souris où la carence en PD1 était limitée aux cellules Treg ainsi que des échantillons de patients atteints de cancer de la peau humaine pour étudier la résistance à l'ICB. Cette nouvelle souris a été conçue par des scientifiques de l'Université de Newcastle pour permettre spécifiquement à la compréhension de la résistance ICB.
Ils ont trouvé que le traitement ICB améliore l'expression de plusieurs protéines de point de contrôle alternatives dans les Treg qui entraîne une augmentation de la croissance du cancer. Dans l'article, ils décrivent comment le ciblage de l'une de ces protéines immunitaires appelées CD30, peut sauver ou surmonter la résistance au thérapie de point de contrôle dans le cancer de la peau. En tant qu'occasion pour une étude future, une immunotoxine (une immunotoxine anti-CD30, le vidotine Brentoximab; BV) ciblant cette protéine est déjà disponible pour le traitement des cancers du sang et l'équipe pense que cela a un potentiel comme thérapie combinée pour d'autres cancers solides.
Il existe également un développement significatif d'un essai de phase II aux États-Unis chez les patients qui ne répondent pas à la monothérapie ICB. Dans l'essai, la combinaison d'ICB et de BV anti-PD1 montre une survie médiane à 24% pour le mélanome cutané métastatique réfractaire, un mélanome qui s'est propagé à d'autres parties du corps et ne répond pas aux traitements standard. Cela fournit une alternative significative pour la sauvetage pour les patients atteints de cancer de la peau à un stade tardif qui ne répondent pas aux régiments ICB standard.
D'autres progrès en laboratoire ont découvert de nouvelles protéines spécifiques immunitaires et des protéines de croissance tumorale qui ont une expression élevée dans les Treg pendant le traitement ICB. Nous avons également constaté que ces Treg présentent des propriétés de cellules souches.
Le travail en cours en laboratoire comprend la compréhension de la fonction et de la valeur thérapeutique potentielle de ciblage de ces nouvelles protéines dans les Treg dans la peau et d'autres cancers solides.
Nous sommes très heureux de trouver tous ces nouveaux aspects dans la biologie de la résistance ICB qui ne seront pas possibles sans ce nouveau modèle murin. Nous pensons que le ciblage des molécules immunitaires et des protéines de croissance tumorale améliorera considérablement l'efficacité de l'ICB dans les cancers solides « .
Dr Shoba Amarnath, lecteur en réglementation immunitaire, Université de Newcastle
Le financement de l'étude est venu de la RCUK, du Medical Research Council (MRC), de la Fondation LEO, de l'Académie des sciences médicales, du National Center for the Replacement Raffinement and Reduction of Animals in Research (NC3RS) et du National Institute for Health and Care Research (NIHR) Newcastle Biomedical Research Center (BRC).
