Une question de recherche posée dans le laboratoire de Pankaj Desai a conduit à une décennie de recherche, à un essai clinique et à un financement national majeur pour étudier plus avant un nouveau traitement potentiel pour la forme la plus mortelle de tumeurs cérébrales.
Desai, PhD, et son équipe de l’Université de Cincinnati ont récemment reçu une subvention de 1,19 million de dollars des National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke pour poursuivre la recherche sur l’utilisation d’un médicament appelé létrozole pour traiter les glioblastomes (GBM).
Avancement de la recherche
Les GBM sont des tumeurs cérébrales agressives dont les patients ne sont souvent pas conscients jusqu’à ce que les symptômes apparaissent et que la tumeur soit importante. Les traitements actuels comprennent une intervention chirurgicale immédiate pour retirer en toute sécurité autant de tumeur que possible, la radiothérapie et la chimiothérapie, mais la tumeur se reproduit souvent ou devient résistante aux traitements. Le patient moyen ne survit pas plus de 15 mois après le diagnostic.
Le médicament létrozole a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis comme traitement pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein en 2001. Le médicament agit en ciblant une enzyme appelée aromatase qui est présente dans les cellules cancéreuses du sein et aide le cancer à se développer.
À l’automne 2012, Desai et une doctorante de son laboratoire, Nimita Dave (maintenant pharmacologue senior dans une société de biotechnologie à Boston), ont posé une question : l’aromatase joue-t-elle un rôle similaire dans les tumeurs GBM, et si oui, le létrozole fonctionne comme un traitement efficace?
Les premières recherches en laboratoire ont révélé que l’enzyme était présente dans les lignées cellulaires de tumeurs cérébrales, et d’autres tests ont révélé une très grande quantité d’aromatase aux niveaux de protéines et d’ARNm dans des échantillons de tumeurs cérébrales de la banque de tumeurs de l’UC. Cependant, cela ne garantissait pas que le létrozole serait aussi efficace dans les tumeurs cérébrales que dans les tumeurs du cancer du sein.
Desai a expliqué qu’un système de défense appelé barrière hémato-encéphalique n’autorise que certains composés dans le cerveau en fonction de leurs propriétés physiques et chimiques.
« Sinon, tout composé pourrait pénétrer dans le cerveau et provoquer des ravages et une neurotoxicité », a déclaré Desai, professeur et président de la division des sciences pharmaceutiques du James L. Winkle College of Pharmacy de l’UC et membre du centre de cancérologie de l’Université de Cincinnati. « Il existe d’autres composés similaires au létrozole, mais nous avons opté pour le létrozole parce que nous avons pensé que, sur la base de ses propriétés, ce composé avait en fait les meilleures chances de pénétrer dans le cerveau à partir de la circulation sanguine. »
Des études sur des modèles animaux ont montré que le létrozole était efficace, et le groupe de recherche de Desai a décidé de tester le composé dans des cellules dérivées de tissus tumoraux cérébraux humains. Dans cette phase de travail, des contributions clés ont été apportées par l’actuel doctorant Aniruddha Karve qui continuera à travailler avec Desai en tant que boursier postdoctoral sur la nouvelle subvention du NIH.
« Ce que nous avons vu dans les cellules dérivées de patients, c’est que le létrozole est très efficace pour tuer les cellules tumorales dans des modèles de culture cellulaire », a déclaré Desai.
Avec le soutien financier du Cancer Center et du UC Brain Tumor Center, l’équipe de Desai a lancé un essai clinique de phase 0/1 testant la dose de létrozole appropriée pour traiter les glioblastomes. Cet essai a été dirigé par Trisha Wise-Draper, MD, PhD, experte en essais oncologiques de phase 1 avec la contribution de plusieurs autres neuro-oncologues et neurochirurgiens.
L’essai devrait s’achever bientôt, mais Desai a déclaré que les premiers résultats ont montré que le médicament atteignait « sans équivoque » sa cible du tissu tumoral cérébral en toute sécurité. Les résultats préliminaires montrent également que des doses de létrozole supérieures à celles nécessaires pour le traitement du cancer du sein peuvent être obtenues en toute sécurité chez les patientes atteintes de GBM.
Nouvelle recherche
Bien que l’ensemble des résultats de la recherche ait été encourageant jusqu’à présent, Desai a déclaré que les GBM restent une forme compliquée et agressive de cancer du cerveau. Aussi prometteur que soit le létrozole, il est encore peu probable que le médicament soit un remède unique contre la maladie.
« Nous espérons que cela fonctionnera, mais ce n’est pas nécessairement ancré dans la réalité. Ce sera une combinaison de médicaments », a déclaré Desai.
Soutenus par le nouveau financement NIH/NINDS, Desai et son équipe rechercheront l’efficacité préclinique de la combinaison du létrozole avec d’autres composés chimiothérapeutiques. La subvention de trois ans a commencé le 1er août.
« C’est vraiment excitant d’obtenir ce genre de réconfort à partir d’une demande de subvention évaluée par des pairs », a déclaré Desai. « Et c’est une période passionnante. Je pense que trouver un remède à une maladie comme le GBM, c’est comme trouver une aiguille dans une botte de foin, et nous espérons que cela fonctionnera vraiment, et c’est ce que nous recherchons tous. »
Desai a déclaré que la recherche a été et continue d’être un effort de collaboration entre des collègues de l’UC du College of Pharmacy, du Cancer Center et du Brain Tumor Center.
« C’est vraiment une belle collaboration, et j’en suis très reconnaissant », a déclaré Desai. « Il s’agit d’une maladie pour laquelle une percée urgente est absolument nécessaire, et notre équipe ainsi que d’autres dans le domaine s’efforcent vraiment de faire une différence. »
David Plas, PhD, professeur et chaire dotée d’Anna et Harold W. Huffman en thérapeutique expérimentale du glioblastome au Département de biologie du cancer du Collège de médecine de l’UC et membre du Centre de cancérologie, et son groupe de recherche se joignent à l’équipe au lancement du nouveau projet.
Plas a déclaré que son laboratoire s’est concentré sur les tumeurs déficientes en une protéine suppresseur de tumeur appelée PTEN, et la nouvelle recherche pourrait révéler comment le létrozole en combinaison avec d’autres thérapies peut conduire à un traitement approprié pour les glioblastomes déficients en PTEN.
« Cette nouvelle collaboration combinera l’expérience de mon groupe dans la thérapeutique expérimentale du glioblastome avec l’expérience du Dr Desai dans la thérapeutique et la pharmacocinétique du GBM », a déclaré Plas. « En étudiant les combinaisons possibles avec le létrozole pour la thérapie GBM, ce nouveau projet a le potentiel d’être traduit plus rapidement en essai clinique. Il est passionnant de travailler avec Desai sur ce nouveau projet. »
