Des chimistes de l'Université de Warwick et de l'Université Monash ont découvert un nouvel antibiotique prometteur qui montre une activité contre les agents pathogènes bactériens résistants aux médicaments, notamment le SARM et les ERV.
La résistance aux antimicrobiens (RAM) est l'un des défis sanitaires les plus urgents au monde, le nouveau rapport de l'OMS montrant qu'il y a « trop peu d'antibactériens en cours de développement ». La plupart des « fruits à portée de main » ont déjà été trouvés, et les incitations commerciales limitées découragent les investissements dans la découverte d'antibiotiques.
Dans une nouvelle étude publiée dans le Journal de l'American Chemical Societydes chercheurs de la Monash Warwick Alliance Combatting Emerging Superbug Threats Initiative ont découvert un nouvel antibiotique prometteur : la pré-méthylènemycine C lactone. L'antibiotique récemment découvert se « cachait à la vue de tous » – en tant que produit chimique intermédiaire dans le processus naturel qui produit l'antibiotique bien connu, la méthylènemycine A.
Le co-auteur principal de l'étude, le professeur Greg Challis, du département de chimie de l'université de Warwick et du Biomedicine Discovery Institute de l'université Monash, déclare : « La méthylénomycine A a été découverte il y a 50 ans et bien qu'elle ait été synthétisée plusieurs fois, personne ne semble avoir testé l'activité antimicrobienne des intermédiaires synthétiques ! En supprimant les gènes biosynthétiques, nous avons découvert deux gènes jusqu'alors inconnus. intermédiaires biosynthétiques, qui sont tous deux des antibiotiques beaucoup plus puissants que la méthylènemycine A elle-même. »
Lorsqu'il a été testé pour son activité antimicrobienne, l'un des intermédiaires, la lactone de la pré-méthylènemycine C, s'est révélé plus de 100 fois plus actif contre diverses bactéries à Gram positif que l'antibiotique d'origine, la méthylènemycine A. Plus précisément, il s'est avéré efficace contre S. aureus et E. faeciuml'espèce bactérienne à l'origine de la résistance à la méthicilline Staphylocoque doré (SARM) et résistant à la vancomycine Entérocoque (ERV) respectivement.
Le co-auteur principal, le Dr Lona Alkhalaf, professeur adjoint à l'Université de Warwick, ajoute : « Remarquablement, la bactérie qui produit la lactone méthylènemycine A et pré-méthylènemycine C – Streptomyces coelicolor – est une espèce modèle productrice d'antibiotiques qui a été largement étudiée depuis les années 1950. Trouver un nouvel antibiotique dans un organisme aussi familier a été une véritable surprise. »
« On dirait S. coelicolor a évolué à l'origine pour produire un antibiotique puissant (lactone pré-méthylènemycine C), mais au fil du temps, il l'a transformé en méthylènemycine A – un antibiotique beaucoup plus faible qui peut jouer un rôle différent dans la biologie de la bactérie.
Il est important de noter que les chercheurs n’ont pu détecter aucune émergence de résistance à la lactone pré-méthylènemycine C chez Entérocoque bactéries dans des conditions où une résistance à la vancomycine est observée. La vancomycine est un traitement de « dernière intention » pour Entérocoque infection, cette découverte est donc particulièrement prometteuse pour les ERV, un agent pathogène hautement prioritaire de l’OMS.
Le professeur Challis poursuit : « Cette découverte suggère un nouveau paradigme pour la découverte des antibiotiques. En identifiant et en testant des intermédiaires dans les voies d'accès à divers composés naturels, nous pourrions trouver de nouveaux antibiotiques puissants dotés d'une plus grande résilience à la résistance qui nous aideront dans la lutte contre la RAM.
La prochaine étape du développement de cet antibiotique sera celle des tests précliniques. Dans une publication coordonnée plus tôt cette année dans le Journal of Organic Chemistry, une équipe dirigée par Monash collaborant avec l'équipe de Warwick et financée par l'initiative Monash Warwick Alliance Combatting Emerging Superbug Threats a rapporté une synthèse évolutive de lactone pré-méthylènemycine C, ouvrant la voie à des recherches plus approfondies.
Cette voie de synthèse devrait permettre la création de divers analogues pouvant être utilisés pour sonder la relation structure-activité et le mécanisme d’action de la lactone pré-méthylènemycine C. Le Center to Impact AMR de Monash nous offre une excellente plateforme pour faire avancer cet antimicrobien prometteur. »
David Lupton, professeur, École de chimie, Université Monash
Avec sa structure simple, son activité puissante, son profil difficile à résister et sa synthèse évolutive, la lactone pré-méthylènemycine C représente un nouveau candidat prometteur qui pourrait potentiellement aider à sauver certaines des 1,1 millions de personnes victimes de la RAM chaque année.
