CRISPR-CAS13, une puissante technologie de ciblage de l'ARN attire une attention croissante en tant que plate-forme de thérapie génique de nouvelle génération en raison de sa précision et de ses effets secondaires réduits. En utilisant ce système, les chercheurs de Kaist ont maintenant développé la première technologie mondiale capable de molécules d'ARN spécifiques à acétylation sélective (modifiant chimiquement) parmi d'innombrables transcrits dans les cellules vivantes. Cette percée permet un contrôle précis et programmable de la fonction d'ARN et devrait ouvrir de nouvelles voies dans le développement thérapeutique basé sur l'ARN.
Kaist (le président Kwang Hyung Lee) a annoncé qu'une équipe de recherche dirigée par le professeur Won Do HEO dans le Département des sciences biologiques a récemment développé une technologie révolutionnaire capable de s'acétylation de molécules d'ARN spécifiques au sein du corps humain en utilisant le système CRISPR-CAS13 – une plate-forme ARN à ARN qui attire l'attention dans les domaines de la régulation des gènes et de la thérapie ARN.
Les molécules d'ARN peuvent subir des modifications chimiques – l'ajout de groupes chimiques spécifiques – qui modifient leur fonction et leur comportement sans modifier la séquence nucléotidique sous-jacente. Cependant, certaines de ces modifications, une couche critique de régulation des gènes post-transcriptionnelle, restent mal comprises. Parmi eux, la N4-acétylcytidine (AC4C) a été particulièrement énigmatique, avec un débat en cours sur son existence et sa fonction dans l'ARN messager humain (ARNm), l'ARN qui code pour les protéines.
Pour combler cet écart, l'équipe de recherche kaist a développé un système d'acétylation d'ARN ciblé, nommé DCAS13-ENAT10. Cette plate-forme combine une enzyme CAS13 catalytiquement inactive (DCAS13) qui guide le système vers des cibles d'ARN spécifiques, avec une variante hyperactive de l'enzyme NAT10 (ENAT10), qui effectue l'acétylation d'ARN. Cette approche permet une acétylation précise des seuls molécules d'ARN souhaitées parmi le vaste pool de transcrits dans la cellule.
En utilisant ce système, les chercheurs ont démontré que les ARN guides pourraient diriger le complexe DCAS13-Enat10 pour des cibles d'ARN spécifiques à l'acétylate, et l'acétylation a considérablement augmenté l'expression des protéines de l'ARNm modifié. De plus, l'étude a révélé, pour la première fois, que l'acétylation de l'ARN joue un rôle dans la localisation intracellulaire de l'ARN, facilitant l'exportation de l'ARN du noyau au cytoplasme – une étape critique dans la régulation de l'expression des gènes.
Pour valider son potentiel thérapeutique, l'équipe a réussi à livrer le système d'acétylation d'ARN ciblé dans le foie des souris vivantes en utilisant un virus adéno-associé (AAV), un vecteur de thérapie génique couramment utilisé. Cela marque la première démonstration de la modification de l'ARN in vivo, étendant l'applicabilité des outils de modification chimique de l'ARN, des modèles de culture cellulaire aux organismes vivants.
Le professeur a gagné HEO, qui a précédemment développé une technologie de traitement Covid-19 à l'aide de ciseaux de gènes d'ARN et de technologie pour activer les ciseaux de gènes d'ARN avec légers, a déclaré « Les recherches existantes sur la modification des produits chimiques de l'ARN ont rencontré des difficultés à contrôler la spécificité, la temporalité et la spatialité. Cependant, cette nouvelle technologie permet l'acétylation sélective de l'ARN souhaité, ouvrant la porte à des recherches précises et détaillées sur les fonctions de l'acétylation de l'ARN. « Ajouta-t-il, »La technologie de modification chimique de l'ARN développée dans cette étude peut être largement utilisée comme agent thérapeutique basé sur l'ARN et un outil de régulation des fonctions d'ARN dans les organismes vivants à l'avenir.«
Cette recherche, avec un doctorat. candidate Jihwan Yu from the Department of Biological Sciences at KAIST as the first author, was published in the journal Nature Chemical Biology on June 2, 2025. (Title: Programmable RNA acetylation with CRISPR-Cas13, Impact factor: 12.9, DOI: https://doi.org/10.1038/s41589-025-01922-3)
Cette recherche a été soutenue par la Samsung Future Technology Foundation et le Bio & Medical Technology Development of the National Research Foundation of Korea.
