Une approche informatique des scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude promet de rendre la conception d'immunothérapies à base de cellules T qui ciblent deux antigènes liés au cancer en même temps beaucoup plus faciles et plus rapides. Les cellules T des récepteurs de l'antigène chimérique (CAR) sont un type d'immunothérapie qui reprogramme les cellules immunitaires d'un patient pour cibler un antigène protéique spécifique à la tumeur. Cibler un seul antigène de surface cellulaire n'est souvent pas suffisant pour éradiquer la tumeur. Ainsi, les scientifiques ont essayé de créer des voitures qui ciblent deux protéines à la fois. Cependant, ils ont rencontré des problèmes, notamment une mauvaise expression de la voiture à la surface des cellules T et une capacité de tuer le cancer sous-optimale.
Pour y remédier, les chercheurs de St. Jude ont développé une méthode de calcul pour filtrer de nombreuses conceptions théoriques de voitures en tandem et ont classé les meilleurs candidats pour une optimisation et une validation supplémentaires. Les chercheurs ont généré et validé les candidats en tandem en tandem les mieux classés contre leurs cibles choisies, démontrant que les voitures optimisées par calcul ont surmonté les défis et la fonction antérieurs dans le traitement des modèles animaux de cancer. Les résultats ont été publiés aujourd'hui en thérapie moléculaire.
Nous avons développé et validé un outil de calcul qui peut accélérer considérablement la conception des constructions de voitures en tandem avec une expression de surface et une fonction anti-tumorales améliorées. «
Giedre Krenciute, PhD, auteur de co-corresponding, St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation & Cellular Therapy
Bien que les cellules automobiles aient traité avec succès certains cancers du sang, ils n'ont pas été aussi efficaces dans le traitement des tumeurs solides et cérébrales. L'une des raisons est que les cellules cancéreuses n'expriment pas uniformément les mêmes protéines, de sorte que les cellules de voiture T ciblant un seul antigène peuvent manquer des cellules malignes qui n'expriment pas cette protéine, les laissant reproduire la tumeur et provoquer une rechute difficile à traiter. Une voiture biologique en tandem qui cible deux protéines liées au cancer peut empêcher la tumeur d'origine de s'échapper du traitement, bien que l'optimisation de leur conception ait été un défi qui prend beaucoup de main et coûteux dans le domaine.
« La dissection expérimentale systématique nous a permis d'abord de localiser la région au sein de la voiture en tandem qui était problématique pour l'expression et la fonction », a déclaré l'auteur de co-correspondant M. Madan Babu, PhD, FRS, Saint-Jude vice-président senior des sciences des données, scientifique en chef des données, centre d'excellence pour le directeur de la découverte axée sur les données et membre du Département de biologie structurelle. « Cela était important et a aidé à guider nos efforts alors que nous avons développé une approche informatique pour les voitures qui ont nettoyé les tumeurs dans nos modèles in vivo plus efficacement que toute voiture ciblée unique que nous avons testée. »
Nettoyer les tumeurs avec des voitures en tandem optimisées par calcul
Le pipeline de calcul a prédit une meilleure conception pour une voiture en tandem qui ciblait les protéines liées à la tumeur du cerveau pédiatrique B7-H3 et IL-13Rα2. La version originale non optimisée de la voiture en tandem bi-spécifique n'a pas réussi à atteindre la surface des cellules T, l'empêchant de contacter sa protéine cible sur les cellules tumorales pour remplir sa fonction de tueurs de cancer. Après avoir confirmé que la voiture optimisée par calcul s'est exprimée sur la surface des cellules T, les chercheurs l'ont testé contre plusieurs voitures à ciblage unique chez des souris avec des tumeurs qui avaient un mélange de cellules avec les deux cibles, une cible ou l'autre, ni aucune cible, imitant des tumeurs hétérogènes observées dans la clinique.
« Notre résultat le plus convaincant est que nous avons complètement éliminé les tumeurs chez quatre souris sur cinq avec les cellules de voiture T qui avaient la construction en tandem optimisée par calcul », a déclaré la co-prime auteur Michaela Meehl, St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation & Cellular Therapy. « En revanche, toutes les tumeurs hétérogènes traitées avec des lymphocytes T-ciblées sont redimensionnées. »
De plus, le groupe a montré qu'ils pouvaient améliorer la conception de plusieurs autres voitures en tandem dans le laboratoire. Dans tous les cas, la version optimisée par calcul a tué des cellules cancéreuses mieux que les voitures en tandem non optimisées. Les résultats fournissent une preuve que la conception d'autres voitures en tandem bi spécifiques peut bénéficier de l'utilisation de cette méthode de calcul pour améliorer et accélérer les efforts de développement de la voiture.
Création d'un outil de calcul généralisable pour la construction de voitures
« Nous avons conçu cet outil de calcul pour être largement applicable à de nombreuses voitures différentes », a déclaré Kalyan Immadisetty, co-primitive, Kalyan Immadisetty, St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation & Cellular Therapy. « En outre, il peut filtrer environ 1 000 constructions en quelques jours, accélérant considérablement un processus qui prendrait de nombreuses années si les chercheurs créaient chacun dans le laboratoire. »
Plus précisément, pour projeter tant de constructions, les scientifiques ont formé un algorithme axé sur l'IA sur les caractéristiques structurelles et biophysiques des voitures efficaces connues. Ceux-ci comprenaient des propriétés prédites telles que la stabilité du repliement des protéines, la tendance à l'agrégation et d'autres caractéristiques structurelles et fonctionnelles. Ensemble, le programme a résumé ces fonctionnalités en un seul score de « fitness » prédisant l'expression et les fonctionnalités de la voiture. Les conceptions de voitures avec le score de fitness le plus élevé ont été encore optimisées pour améliorer la capacité de liaison aux protéines.
« Les chercheurs peuvent utiliser notre approche pour aider à dépister et à créer de meilleures voitures en tandem, nous rapprochant du jour où nous pouvons traiter avec succès des tumeurs difficiles, telles que des cancers du cerveau pédiatriques », a déclaré Krenciute.
« Ce travail démontre la valeur de la création d'un écosystème intellectuel qui rassemble des scientifiques informatiques et expérimentaux de différentes disciplines », a déclaré Babu. « Une telle collaboration anime des solutions innovantes aux principaux défis et avance les applications de translation qui servent la mission St. Jude. »
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l'étude sont Vikas Trivedi, Pawel Glowacki, Brooke Prinzing, Alejandro Allo Anido, Jorge Ibanez-Vega et Benjamin Leslie, tous de St. Jude.
L'étude a été soutenue par des subventions du National Cancer Institute (P30 CA021765 et P30 CA021765), Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS121249), la Fondation Assisi de Memphis et Alsac, l'organisation de fonds de fonds et de sensence de St. Jude.
