Le carcinome urothélial métastatique a un mauvais pronostic : environ 50 % des cancers de la vessie à invasion musculaire évoluent vers des métastases, et la survie à 5 ans pour une maladie avancée/métastatique est <10 %. La chimiothérapie à base de platine était historiquement la première intention, mais son bénéfice est limité par l'insuffisance rénale/mauvaise tolérance et le manque d'options efficaces en cas de résistance. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont amélioré les résultats chez un sous-ensemble de patients et sont soutenus par une charge mutationnelle tumorale élevée et une expression de PD-L1 dans le cancer de la vessie ; cependant, les taux de réponse ne restent que d’environ 20 à 30 % et il manque des biomarqueurs prédictifs robustes.
Dans ce contexte, où l'efficacité dépend non seulement des stratégies de combinaison mais également de l'administration efficace, nous avons développé un système de nano-administration à double réponse pH/GSH modifié au mannose (MPP@IKE-aPD-1/diABZI) pour permettre la libération spécifique du microenvironnement tumoral et l'administration ciblée par les ganglions lymphatiques pour le traitement du cancer de la vessie métastatique.
Hang Huang, auteur, chercheur, Université médicale de Wenzhou
Le système de nano-livraison a été préparé via un flux de travail en trois étapes. Tout d’abord, le Mannose-PEG-ss-PCL et le CDM-PEG-PCL sensible au pH ont été dissous dans de l’acétone et ajoutés lentement dans du PBS (pH 7,4) sous agitation pour conduire à l’auto-assemblage en nanoparticules MPP, suivis d’une évaporation du solvant et d’une centrifugation pour collecter les particules. Deuxièmement, diABZI et IKE ont été pré-dissous dans du DMSO, mélangés à la dispersion de MPP et agités à température ambiante pour obtenir un co-chargement ; les médicaments gratuits ont été éliminés par dialyse pour donner MPP@diABZI/IKE. Troisièmement, l'aPD-1 a été thiolé à l'aide du réactif de Traut et purifié, puis a réagi avec des nanoparticules chargées de médicament fonctionnalisées par maléimide dans du PBS pour conjuguer l'anticorps ; les anticorps non conjugués ont été éliminés par chromatographie d'exclusion de taille, produisant la formulation finale MPP@IKE-aPD-1/diABZI.
Le nano-système (MPP@IKE-aPD-1/diABZI) a présenté une distribution de taille et une intégrité structurelle bien contrôlées lors de l'assemblage par étapes : le MPP vierge était d'environ 73,6 nm (PDI=0,12), a augmenté à environ 82,4 nm après le chargement IKE et a atteint environ 94,2 nm dans la formulation finale (PDI=0,18). Le potentiel zêta est passé de -15,3 mV à pH 7,4 à -3,2 mV à pH 6,5, indiquant une inversion de charge déclenchée par l'acidité qui peut faciliter l'absorption cellulaire. TEM a confirmé la morphologie sphérique dans des conditions physiologiques, le gonflement à un pH acide et la désintégration dans du TME simulé (pH 6,5 + 10 mM de GSH) en raison du clivage disulfure favorisant une faible fuite dans la circulation et une libération sur place dans les tumeurs. De manière constante, la libération cumulée sur 24 heures a atteint ~ 73,3 % pour diABZI à pH 6,5 (vs < 20 % à pH 7,4) et ~ 83,4 % pour aPD-1 à pH 6,5 + GSH (vs ~ 8,4 % dans des conditions neutres). Dans les tests d'absorption, l'exposition à pH 6,5 + 10 mM de GSH a donné une absorption cellulaire d'environ 94,52 % à 4 h, nettement supérieure à pH 7,4 + 0 mM de GSH (~24,22 %).
In vivo, la formulation combinée a produit un contrôle robuste de la tumeur avec un taux d'inhibition de la tumeur rapporté de 94,5 %. Le bénéfice en termes de survie était substantiel (survie médiane de 35 jours contre 18 jours dans le PBS ; survie de 80 % à 60 jours contre 0 % dans le PBS). Mécaniquement, le traitement a remodelé le microenvironnement immunitaire : les CD matures (CD80+CD86+) augmenté à 42,4% (vs 6,2% dans PBS), CD8+ L'infiltration de lymphocytes T s'est élevée à 156 cellules/mm2 (vs 12 cellules/mm2), et les lectures des effecteurs (GZMB, IFN-γ) étaient élevées. Dans un contexte de résection-reprovocation, une mémoire immunitaire durable a été mise en évidence par des valeurs élevées de Tcm (~ 38,7 %) et de Tem (~ 51,2 %). Il est important de noter que dans un modèle de métastases spontanées, les nodules métastatiques pulmonaires ont été réduits de 92 % (2,3 contre 28,5), accompagnés de CD8 denses.+ Infiltration de lymphocytes T et coordination spatiale DC – CD8 au sein des lésions métastatiques.
En résumé, ces travaux fournissent non seulement une base théorique pour surmonter la résistance à l’immunothérapie, mais établissent également une base technique pour développer des immunothérapies combinées basées sur la régulation du microenvironnement. Le système de nanoadministration modifié par le mannose est nettement supérieur à la thérapie par ICI ou inducteur de ferroptose unique grâce à un ciblage précis, une thérapie multimodale et un remodelage du TME pour obtenir une inhibition plus forte de la croissance tumorale et des métastases. Cependant, cette étude présente également certaines limites. La toxicité systémique et les effets à long terme justifient une évaluation systématique ; Les nanoparticules sensibles au stress oxydatif peuvent engager les voies de contournement du complément ; et dans les contextes de perfusion, une entrée potentielle dans la circulation sanguine via la muqueuse de la vessie soulève des inquiétudes quant à l'exposition systémique. « Dans nos futurs travaux, nous validerons davantage les mécanismes de ciblage au niveau cellulaire/tissulaire (tels que la détection de l'expression MR, la colocalisation de la fluorescence, l'imagerie confocale des sections de ganglions lymphatiques, etc.) et évaluerons l'efficacité et la sécurité à long terme dans des modèles plus proches de la pratique clinique, pour soutenir la démonstration de faisabilité pour la traduction clinique. » dit Hang Huang.
Les auteurs de l'article incluent Hang Huang, Fangdie Ye, Tianyue Liu, Junkai Hong, Haoran Jiang, Zijian Chen, Qimeng Li et Wei Chen.
Ce travail a été soutenu par le programme de R&D « Pioneer » et « Leading Goose » du Zhejiang (2025C02072), le projet de science et technologie médicale et sanitaire de la province du Zhejiang (2024KY141), le centre clinique d'oncologie de l'Est (n° ECCO-KY-24003-2), le centre de services publics Beijing Life Oasis (BH004506), le projet scientifique et technologique de Wenzhou (Y20220186), le cluster de disciplines. d'oncologie de l'Université médicale de Wenzhou en Chine (n° z1-2023003), projet de recherche clinique et fondamentale du fonds de recherche et de développement médical de la Beijing Kangmeng Charity Foundation (CB23005) et du fonds de recherche scientifique en médecine traditionnelle chinoise de la province du Zhejiang (2022ZB215).
