Le cerveau est l’organe le plus protégé du corps, enveloppé dans une barrière complexe et presque impénétrable de vaisseaux sanguins spécialisés. Bien que cette configuration anatomique particulière le protège des envahisseurs extérieurs, elle rend également difficile pour les chercheurs d’étudier comment des gènes spécifiques sont exprimés – et comment de tels changements dans l’expression des gènes peuvent conduire à des maladies.
Selon une étude publiée dans Biotechnologie naturelle.
Le bio-ingénieur Rice Jerzy Szablowski et ses collègues ont mis au point une classe unique de molécules, connues sous le nom de marqueurs d’activité libérés (RMA), qui peuvent être utilisées pour mesurer l’expression des gènes dans le cerveau au moyen d’un simple test sanguin.
En règle générale, si vous souhaitez étudier l’expression des gènes dans le cerveau, vous devrez attendre pour effectuer une analyse post-mortem. Il existe des techniques de neuroimagerie plus modernes qui peuvent le faire, mais elles manquent de sensibilité et de spécificité pour suivre les changements dans des types de cellules spécifiques.
Grâce à la plateforme RMA, nous pouvons introduire dans le cerveau un rapporteur synthétique de l’expression des gènes, qui produit une protéine capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Nous pouvons alors mesurer les changements dans l’expression d’un gène d’intérêt avec un simple test sanguin. »
Jerzy Szablowski, professeur adjoint de bio-ingénierie à la George R. Brown School of Engineering de Rice
Szablowski a d’abord envisagé la possibilité d’un rapporteur synthétique d’expression génique après avoir noté que le cerveau éliminerait rapidement les injections de thérapie par anticorps.
« Chaque fois que ces injections étaient effectuées, les anticorps disparaissaient tout simplement – ils ne restaient pas assez longtemps dans le cerveau pour une thérapie efficace », a-t-il expliqué. « Mais nous pensions que l’échec des thérapies par anticorps pourrait être réutilisé à notre avantage. Et si nous prenions la partie de l’anticorps responsable de cette fuite et l’attachions à une protéine qui pourrait être facilement détectée ? Nous pourrions alors voir où, quand et comment une grande partie d’un gène particulier était exprimée dans le cerveau. »
D’autres chercheurs avaient déjà déterminé que les anticorps traversaient la barrière hémato-encéphalique à l’aide du récepteur cristallisable des fragments néonatals (FcRn), un gène connu pour aider à maintenir le niveau d’anticorps présents dans tout le corps. À l’aide de techniques sophistiquées de bio-ingénierie, Szablowski et son équipe ont attaché la partie de l’anticorps qui l’aide à traverser la barrière hémato-encéphalique à une protéine rapporteuse commune pour profiter de cette trappe de fuite biologique. Lorsque le groupe a ensuite connecté les RMA à un gène spécifique et exprimé ce gène dans le cerveau d’une souris, ils ont pu voir cette expression se refléter dans le sang de l’animal.
« Cette méthode est très sensible et peut suivre les changements dans des cellules spécifiques », a déclaré Szablowski. « La production de cette protéine dans environ 1 % du cerveau a augmenté ses taux sanguins jusqu’à 100 000 fois par rapport à la valeur initiale. Nous avons pu suivre spécifiquement l’expression de cette protéine avec un simple test sanguin. »
Pour l’instant, Szablowski considère les RMA comme un outil de recherche essentiel pour aider les scientifiques à mieux surveiller l’expression des gènes dans le cerveau. Par exemple, a-t-il déclaré, la plateforme RMA pourrait être utilisée pour déterminer combien de temps les nouvelles thérapies géniques restent dans le cerveau au fil du temps.
« Nous pourrions suivre ces nouvelles thérapies avec un simple test sanguin et continuer à les surveiller au fil du temps puisque la plateforme RMA est non invasive », a-t-il déclaré. « Mais nous pouvons également utiliser les RMA pour étudier l’expression des gènes en relation avec la maladie. Être capable de suivre différents changements d’expression des gènes nous permettra de comprendre ce qui conduit à la maladie et comment la maladie elle-même modifie l’expression des gènes dans le cerveau. Cela pourrait fournir de nouvelles informations. des indices pour le développement de médicaments, ou même pour savoir comment prévenir les maladies neurologiques en premier lieu. »
La Fondation David et Lucile Packard (2021-73005) et les National Institutes of Health (R21EB033059, DP2GM140923, R00DA043609, F31NS125927) ont soutenu la recherche.
