Dans une étude récente publiée dans Nature Communicationsles chercheurs ont étudié l’implication des neutrophiles dans l’inflammation du tissu adipeux viscéral (VAT) dans l’obésité.
Sommaire
Arrière-plan
L'obésité augmente le risque de plusieurs problèmes de santé, notamment la résistance à l'insuline, le diabète de type 2, la maladie d'Alzheimer, les maladies cardiovasculaires, les accidents vasculaires cérébraux, l'apnée du sommeil, la cicatrisation lente des plaies, le cancer et d'autres. L'inflammation chronique de l'AT joue un rôle important dans les comorbidités liées à l'obésité.
L'obésité favorise les lymphocytes T auxiliaires pro-inflammatoires de type 1 (Th1), les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages de type M1 tout en réduisant les lymphocytes T régulateurs, ce qui entraîne une inflammation chronique de faible intensité. Les neutrophiles, un modulateur immunologique crucial, sont associés à l'inflammation chronique et aux troubles métaboliques.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié le rôle des neutrophiles VAT dans la perturbation du métabolisme systémique et la résistance à l’insuline liée à l’obésité.
L'étude a porté sur 96 patients minces ou obèses du Centre de chirurgie mini-invasive de l'Université d'État de l'Ohio à Columbus, dans l'Ohio. Les chercheurs ont recueilli des échantillons de sang et de selles des participants. Ils ont effectué des tests immuno-enzymatiques (ELISA) pour évaluer les niveaux de biomarqueurs plasmatiques. Ils ont amplifié le gène de l'acide ribonucléique ribosomal (ARNr) bactérien 16S à partir d'échantillons de VAT ou de selles d'individus obèses et non obèses.
Les chercheurs ont étudié le profil transcriptionnel des neutrophiles VAT dans l'obésité humaine et leur lien potentiel avec la translocation bactérienne intestinale. Pour établir une relation de cause à effet entre les changements du microbiote intestinal et la neutrophilie VAT, ils ont administré des excréments humains provenant d'individus minces et obèses à des souris C57BL/6 dont le microbiome était appauvri. Ils ont recueilli des échantillons de VAT épididymaire (eVAT), de rate, de foie et de poumon pour la cytométrie de flux, l'analyse de l'expression génétique et le séquençage 16S.
Un groupe de patients minces et en bonne santé métabolique ont également consommé 1 320 kcal/jour supplémentaires provenant de restaurants fast-food, avec plus de 50 % de matières grasses totales et plus de 10 % de graisses saturées. Les chercheurs ont quantifié l'abondance des neutrophiles en pourcentage du groupe de cellules exprimant la différenciation 45 (CD45+) dans la fraction vasculaire stromale (SVF) à l'aide de la cytométrie de flux.
Pour étudier le potentiel des translocations bactériennes à entraîner le recrutement de neutrophiles dans les tissus adipeux viscéraux, les chercheurs ont développé des souris avatars du microbiote humain en privant le microbiote murin d'antimicrobiens et d'antifongiques à large spectre et en recolonisant avec des selles de sujets humains obèses ou non obèses ou avec une solution saline témoin. Ils ont nourri les souris avec des régimes riches en graisses (HFD) ou des aliments ordinaires pendant cinq jours, après quoi ils ont échantillonné plusieurs tissus, y compris le VAT, pour une analyse immunologique.
Les chercheurs ont cherché à savoir si l'expression des neutrophiles isolés par VAT pouvait être détectée ailleurs dans le corps. Ils ont développé une technique de signature personnalisée pour détecter les neutrophiles de type VAT-isolated neutrophile (VIN) dans d'autres ensembles de données transcriptomiques. Ils l'ont utilisée pour accéder aux données RNAseq de biopsie tumorale accessibles au public [from the Genotype-Tissue Expression Project (GTEx) and the Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset] pour examiner les neutrophiles de type VIN.
Résultats
Les personnes obèses présentaient des taux de leptine, d'insuline et de triglycérides circulants plus élevés, une diminution de l'adiponectine et une résistance à l'insuline plus élevée. Elles étaient plus âgées, présentaient une plus grande abondance de neutrophiles et rapportaient une augmentation de la zonuline plasmatique et de la protéine de liaison aux lipopolysaccharides. Les personnes obèses présentaient des Streptococcaceae et des Ruminococaceae plus répandus dans leur microbiome intestinal. L'équipe a noté un enrichissement en Marvinobryantia dans la VAT maigre et un enrichissement en Pseudomonas dans la VAT obtenue à partir de souris HFD gavées avec le microbiome fécal de personnes obèses. Les humains obèses avec un recrutement accru de neutrophiles dans leurs tissus adipeux viscéraux présentaient un enrichissement en protéobactéries.
Le régime alimentaire riche en graisses a provoqué une translocation bactérienne dans le foie, entraînant une accumulation de neutrophiles VAT et des modifications des cellules T pro-inflammatoires chez les humains et les souris obèses. Seules les souris nourries avec un régime riche en graisses et les excréments d'individus obèses présentaient un nombre plus élevé de neutrophiles VAT. Une signature de neutrophiles VAT isolés était liée à la survie globale dans les cancers liés à l'obésité, associée à une insuline élevée, à la leptine, aux triglycérides, à une diminution de l'adiponectine et à un âge avancé.
L'analyse du transcriptome a révélé que les neutrophiles VAT ont plus de gènes liés à l'inflammation et à l'activation que les neutrophiles du sang périphérique (PB). La proportion de neutrophiles VAT est corrélée à l'expression des gènes de l'interleukine-1 bêta (IL-1β) des adipocytes, de l'IL-8, du domaine de liaison aux nucléotides, de la famille riche en leucine, du domaine contenant la pyrine 3 (NLRP3) et de la leptine (LEP). Les femmes atteintes de VAT obèses avaient plus de neutrophiles que les individus minces.
Les neutrophiles VAT humains ont montré une expression génétique distincte liée à l'inflammation, à la chimiotaxie, à la production de matrice extracellulaire, aux espèces réactives de l'oxygène, aux facteurs de croissance et à l'apoptose. Ces gènes régulés à la hausse indiquent une activation partielle des neutrophiles, tandis que l'augmentation des gènes liés à l'activité bactéricide suggère un contact bactérien.
La signature de type VIN, distincte des neutrophiles PB, était distinguée par des médiateurs pro-inflammatoires comme l'IL-1β, l'IL-8, l'activateur du plasminogène, le récepteur de l'urokinase (PLAUR), la nicotinamide phosphoribosyl transférase (NAMPT), la prostaglandine-endoperoxyde synthase 2 (PTGS2), la sous-unité régulatrice de la protéine phosphatase-1 15A (PPP1R15A), le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 1 (TREM1) et la superoxyde dismutase (SOD).
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que les neutrophiles jouent un rôle crucial dans l’inflammation persistante de faible intensité dans le VAT des personnes obèses et sont associés à la résistance à l’insuline et à la survie au cancer. Les résultats indiquent que les neutrophiles et les bactéries du VAT pourraient être des cibles thérapeutiques pour traiter les conséquences inflammatoires de l’obésité telles que la résistance à l’insuline et le cancer du côlon.
