Une nouvelle étude montre que l'autisme n'est pas une condition, mais quatre, chacune entraînée par différents gènes et schémas de développement du cerveau, contribuant à remodeler le diagnostic et les soins.
Étude: La décomposition de l'hétérogénéité phénotypique dans l'autisme révèle des programmes génétiques sous-jacents. Crédit d'image: chrupka / shutterstock.com
Un article publié dans Génétique de la nature Fournit un nouvel aperçu du rôle de la variation génétique dans la gamme des symptômes cliniques trouvés dans le trouble du spectre de l'autisme (TSA). L'équipe de chercheurs a constaté que les cours d'autisme peuvent être cliniquement distingués. Chacun est associé à des modèles uniques de dérégulation des gènes, reflétant des perturbations de niveau moléculaire distinctes causées par des ensembles de mutations spécifiques à la classe.
Sommaire
Introduction
Le TSA est une condition neurodéveloppementale caractérisée par des difficultés de communication sociale et d'interaction, démontrant souvent des comportements, des intérêts ou des activités restreints et répétitifs. Avec une charge de TSA croissante chaque année, les différences phénotypiques et génétiques dans le pool de TSA deviennent plus évidentes.
Une étude systématique d'association fondée sur des preuves des données génétiques et phénotypiques n'a pas correspondu à la complexité génétique et phénotypique des TSA. La présente étude a utilisé un large échantillon de phénotypes d'autisme pour révéler les classes phénotypiques et l'hétérogénéité génétique sous-jacente.
Une méthode centrée sur la personne est essentielle dans cette analyse, plutôt que de se concentrer sur des traits uniques, car chaque trait co-occurrant affecte inévitablement l'autre. Ce n'est qu'alors qu'ils peuvent être correctement mappés à leur origine génotypique. Une telle approche fournit une image plus claire de la façon dont ces perturbations de développement interagissent et évoluent, permettant un pronostic éclairé.
Cette approche évite la limitation des analyses traditionnelles centrées sur les traits et capture mieux la nature complexe et interagissant des symptômes de TSA chez les personnes réelles.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé des données génotypiques et phénotypiques de la cohorte Spark de 5 392 personnes. Ils ont collecté des données phénotypiques à partir de questionnaires de diagnostic standard (le questionnaire de communication sociale (SCQ), Revised de l'échelle de comportement répétitif (RBS-R), et la liste de contrôle du comportement de l'enfant 6–18 (CBCL), combinée à l'histoire du développement du développement.
Les chercheurs ont appliqué un cadre génératif de modélisation des mélanges finis (GFMM) pour analyser 239 caractéristiques, permettant aux individus d'être regroupés en classes phénotypiques cliniquement significatives en fonction de leurs profils de traits globaux.
Résultats de l'étude
Le modèle a distingué les classes d'autisme en utilisant les sept traits de base: communication sociale limitée, comportement restreint et / ou répétitif, déficit de l'attention, comportement perturbateur, anxiété et / ou symptômes de l'humeur, retard de développement (DD), auto-blessure et gravité des symptômes. Ils ont attribué chacune des 239 caractéristiques de phénotype associées ou concomitantes avec chaque trait.
Quatre classes phénotypiques ASD ont émergé. Une classe (sociale / comportementale) avait à la fois de graves déficits de communication sociale et un comportement restreint ou répétitif, par rapport à d'autres enfants du TSA. Ils ont également montré un comportement perturbateur et un déficit de l'attention, avec de l'anxiété, mais des taux de développement normaux.
La classe de TSA mixte montre de manière distincte un retard de développement, malgré certaines caractéristiques des déficits de communication sociale, des comportements restreints / répétitifs et de l'automutilation. Les deux autres classes étaient des défis modérés, avec un score de TSA inférieur pour les sept traits de base que les autres enfants du TSA, mais au-dessus des frères et sœurs non auto-autoristiques, et largement affectés, avec un score plus élevé que les autres enfants du TSA.
Ces classes ont été validées par leur accord avec les conditions concomitantes, les récits parentaux et les antécédents médicaux. Par exemple, la classe largement touchée était beaucoup plus susceptible d'avoir toutes les conditions concomitantes: trouble d'hyperactivité déficitaire de l'attention (TDAH), trouble obsessionnel-compulsif (TOC), développement du langage retardé, anxiété et dépression.
Inversement, la classe de TSA mixte avait les chances les plus basses d'anxiété, de dépression ou de TDAH. Pourtant, ils étaient à haut risque de retard du langage et intellectuel, et des anomalies motrices, concordantes avec leur développement retardé et leur forte occurrence de comportement restreint / répétitif. En revanche, la classe sociale / comportementale présentait un risque plus élevé de diagnostic de TDD, d'anxiété et de dépression associé aux TSA.
Le TSA mixte et les classes largement affectés ont généralement été diagnostiqués le plus tôt. Ils étaient plus susceptibles de recevoir une variété de thérapies, en raison des troubles cognitifs les plus élevés et de mauvaises compétences linguistiques. La classe largement touchée a également montré les conditions de co-occurrentes les plus significatives et l'utilisation la plus élevée d'interventions cliniques.
Une cohorte indépendante de sujets autistes a également confirmé la validité de ces classes. Le modèle a montré une forte corrélation dans les modèles d'enrichissement des caractéristiques à travers les cohortes Spark et SSC, mettant en évidence sa robustesse et sa généralisation.
Les scientifiques ont ensuite étudié les influences génétiques en utilisant des scores polygéniques (PG) pour l'autisme et cinq études d'association (GWAS) à l'échelle du génome bien acceptées pour les conditions ou traits liés à l'autisme. Ils ont exploré à la fois des variations génétiques héritées et nouvellement survenantes. Les résultats ont révélé des différences génétiques selon les quatre classes.
Les classes globalement affectées et sociales / comportementales avaient des signaux PGS de TDAH plus élevés que pour les autres classes ou les frères et sœurs non auto-autonomes. Les PG et le taux de diagnostic liés à la dépression étaient tous deux les plus élevés dans la classe sociale / comportementale. Cette classe avait également le plus grand nombre de variantes à fort impact dans les gènes neuronaux, principalement exprimés après la naissance. Cependant, les PG de TSA ne différaient pas significativement entre les classes en raison de la variance élevée au sein du groupe, mettant en évidence la puissance explicative limitée des scores de TSA à base de variant commun actuels.
La classe largement affectée, qui a montré le taux de déficience cognitive le plus élevé, le développement retardé et le statut éducatif le plus bas, avait les PG de QI les plus bas. Ainsi, « Des conditions concomitantes étaient associées à une variation génétique commune qui différait significativement entre les quatre classes identifiées. «
Les quatre classes avaient plus de mutations que les frères et sœurs non authestes, et les mutations étaient inégalement réparties entre les classes. La classe largement affectée avait des mutations excessives de perte de fonction (LOF) ou de faux sens, et la classe sociale / comportementale était la moins enrichie.
Alors que les quatre classes ont montré plus de mutations que les frères et sœurs non ASD, la classe largement affectée avait les mutations de novo à fort impact élevé. En revanche, la classe ASD mixte a montré une variation rare héréditaire accrue aux côtés de mutations de novo, indiquant une composante génétique héréditaire plus forte.
L'analyse d'ensemble de gènes spécifique au TSA a montré une charge plus élevée des nouvelles mutations LOF associées au retard de développement. Des mutations à fort impact dans un groupe relativement petit de gènes contribuent à des troubles cognitifs. Plus le retard de développement dans la classe est élevé, plus les chances de nouvelles mutations LOF sont élevées.
Les mutations des gènes cibles de la protéine de retard mental x fragile (FMRP) ont été particulièrement enrichies dans la classe largement affectée et la classe MIXT TSA. La FMRP dans les classes de TSA largement affectées et mixtes était liée au retard de développement et au déficit cognitif. La classe largement affectée a montré un enrichissement supplémentaire pour l'humeur et les traits comportementaux tels que l'anxiété, l'hyperactivité et l'agression.
Le traçage des voies moléculaires affectées par ces mutations a montré que chaque classe reflétait des perturbations de voies spécifiques. Par exemple, la perturbation de l'activité des microtubules, de l'organisation de la chromatine et de la réparation de l'ADN a été enrichie dans la classe sociale / comportementale, par rapport au potentiel d'action neuronale et à la dépolarisation membranaire dans un TSA mixte.
Dans la classe de TSA mixte, les mutations LOF ont affecté les gènes neuronaux corticaux préfrontaux exprimés principalement au cours de la vie fœtale et du nouveau-né précoce. Cette classe avait donc le retard le plus développemental et le premier diagnostic, par rapport à la classe sociale / comportementale, où l'expression des gènes postnatal a été perturbée.
La classe largement affectée a montré une déréglementation des gènes couvrant tous les stades de développement et les types de cellules, en particulier des gènes cibles FMRP et des gènes très contraints. En revanche, la classe de défis modérés a eu un enrichissement pour les variantes des gènes avec une contrainte évolutive plus faible, ce qui peut expliquer l'impact de développement plus doux.
Conclusions
L'étude a démontré la valeur d'une approche centrée sur la personne plutôt qu'une approche centrée sur le trait de l'analyse du génotype-phénotype de TSA. Les quatre classes basées sur le phénotype décrites ici étaient d'accord avec les caractéristiques cliniques rapportées et peuvent être appliquées à toute cohorte clinique. Surtout, cela suggère que les phénotypes de TSA ne reflètent pas un spectre de déficience intellectuelle.
Les classes avaient également des signaux génétiques distincts et différaient dans le moment de la dérégulation des gènes pendant la trajectoire de développement. Ces différences sont en corrélation avec le degré de retard dans le développement et le résultat.
L'étude fournit un cadre pour étudier les mécanismes neurobiologiques sous-jacents aux présentations distinctes des TSA, soutenues par des données génétiques et moléculaires entre les stades de développement.
Ces résultats suggèrent de nouvelles orientations de recherche pour comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à différentes présentations de TSA, permettant un diagnostic et une gestion plus précis de ces conditions.
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