Des chercheurs du Baylor College of Medicine ont découvert un mécanisme naturel qui élimine les plaques amyloïdes existantes dans le cerveau de modèles murins de la maladie d'Alzheimer et préserve la fonction cognitive. Le mécanisme implique le recrutement de cellules cérébrales appelées astrocytes, cellules en forme d'étoile dans le cerveau, pour éliminer les plaques amyloïdes toxiques qui s'accumulent dans de nombreux cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer. Augmenter la production de Sox9, une protéine clé qui régule les fonctions des astrocytes au cours du vieillissement, a déclenché la capacité des astrocytes à éliminer les plaques amyloïdes. L'étude, publiée dans Neurosciences naturelles, suggère une approche thérapeutique potentielle basée sur les astrocytes pour améliorer le déclin cognitif des maladies neurodégénératives.
« Les astrocytes effectuent diverses tâches essentielles au fonctionnement normal du cerveau, notamment en facilitant les communications cérébrales et le stockage de la mémoire. À mesure que le cerveau vieillit, les astrocytes présentent de profondes altérations fonctionnelles; cependant, le rôle que jouent ces altérations dans le vieillissement et la neurodégénérescence n'est pas encore compris », a déclaré le premier auteur, le Dr Dong-Joo Choi, qui travaillait au Centre de thérapie cellulaire et génique et au Département de neurochirurgie de Baylor pendant qu'il travaillait sur ce projet. Choi est actuellement professeur adjoint au Centre de neuroimmunologie et de biologie gliale de l'Institut de médecine moléculaire du Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas à Houston.
Dans la présente étude, les chercheurs ont cherché à identifier les mécanismes associés au vieillissement des astrocytes et à la maladie d'Alzheimer, en se concentrant sur Sox9, car cette protéine est l’un des principaux régulateurs de plusieurs gènes dans les astrocytes vieillissants.
« Nous avons manipulé l'expression du Sox9 gène pour évaluer son rôle dans le maintien de la fonction des astrocytes dans le cerveau vieillissant et dans les modèles de la maladie d'Alzheimer », a déclaré l'auteur correspondant, le Dr Benjamin Deneen, professeur et président du Dr Russell J. et Marian K. Blattner au département de neurochirurgie, directeur du Center for Cancer Neuroscience, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor et chercheur principal au Jan et Dan Duncan Neurological Research Institute de l'hôpital pour enfants du Texas.
Un point important de notre conception expérimentale est que nous avons travaillé avec des modèles murins de la maladie d'Alzheimer qui avaient déjà développé des troubles cognitifs, tels que des déficits de mémoire, et présentaient des plaques amyloïdes dans le cerveau. Nous pensons que ces modèles sont plus pertinents par rapport à ce que nous observons chez de nombreux patients présentant des symptômes de la maladie d'Alzheimer que d'autres modèles dans lesquels ces types d'expériences sont menés avant la formation des plaques. »
Dr Dong-Joo Choi, premier auteur
Chez ces souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, l'équipe a surexprimé ou éliminé Sox9 puis évalué la fonction cognitive de souris individuelles pendant six mois, évaluant la capacité des animaux à reconnaître des objets ou des lieux. À la fin de l’expérience, les chercheurs ont mesuré le dépôt de plaque dans le cerveau.
Par rapport à la réduction Sox9 expression, l’augmenter a eu l’effet inverse. Sox9 l'inactivation a accéléré la formation de plaque, réduit la complexité des astrocytes et diminué la clairance des dépôts amyloïdes. La surexpression a inversé ces tendances, favorisant l’élimination de la plaque dentaire, tout en augmentant l’activité et la complexité des cellules. Surtout, la surexpression de Sox9 a également préservé la fonction cognitive chez ces souris, indiquant que la clairance astrocytaire des plaques arrête le déclin cognitif lié aux neurodégénératifs.
« Nous avons constaté qu'une augmentation Sox9 L'expression a incité les astrocytes à ingérer davantage de plaques amyloïdes, les éliminant du cerveau comme un aspirateur », a déclaré Deneen. « La plupart des traitements actuels se concentrent sur les neurones ou tentent d'empêcher la formation de plaques amyloïdes. Cette étude suggère que l’amélioration de la capacité naturelle des astrocytes à nettoyer pourrait être tout aussi importante. »
Choi, Deneen et leurs collègues préviennent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre le fonctionnement de Sox9 dans le cerveau humain au fil du temps. Mais leurs travaux ouvrent la porte à des thérapies qui pourraient un jour exploiter le pouvoir des astrocytes pour lutter contre les maladies neurodégénératives.
Sanjana Murali, Wookbong Kwon, Junsung Woo, Eun-Ah Christine Song, Yeunjung Ko, Debo Sardar, Brittney Lozzi, Yi-Ting Cheng, Michael R. Williamson, Teng-Wei Huang, Kaitlyn Sanchez et Joanna Jankowsky, tous du Baylor College of Medicine, ont également contribué à ce travail.
Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (R35-NS132230, R01-AG071687, R01-CA284455, K01-AG083128, R56-MH133822). Un soutien supplémentaire a été fourni par la Fondation David et Eula Wintermann, l'Institut national Eunice Kennedy Shriver de la santé infantile et du développement humain des National Institutes of Health sous le numéro de récompense P50HD103555 et par des ressources conjointes du Houston Methodist et du Baylor College of Medicine.
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