Obstinément et frustrant, le cancer du pancréas est resté résistant aux immunothérapies qui révolutionnent le traitement de nombreux types de cancer.
Une nouvelle étude menée par l'Université du Michigan Rogel Cancer Center a combiné le séquençage de l'ARN unicellulaire avec deux autres techniques d'investigation pour créer ce que l'on pense être le portrait le plus robuste et détaillé à ce jour du réseau d'interactions qui suppriment la réponse immunitaire du corps en et autour des tumeurs pancréatiques.
Les conclusions de l'équipe, qui apparaissent dans la revue Cancer de la nature, mettre un nouvel éclairage sur le degré élevé de variation de la réponse immunitaire d'un patient à l'autre et d'une tumeur à l'autre -; qui devra être pris en compte au fur et à mesure que de nouvelles associations d'immunothérapie seront développées contre la maladie mortelle.
Les cancers du pancréas n'ont tout simplement pas été sensibles à la thérapie immunitaire, et ceux d'entre nous sur le terrain tentent de comprendre pourquoi c'est, ce qui rend ce cancer si différent. Ce qui fait défaut, c'est même une compréhension de base de la variété et des différences individuelles dans la réponse immunitaire entre les patients. «
Marina Pasca di Magliano, Ph.D., auteur principal de l'étude, professeur de chirurgie et de biologie cellulaire et développementale à Michigan Medicine
La nouvelle recherche jette les bases des futures études translationnelles et des essais cliniques, dans le but ultime de pouvoir un jour utiliser des profils moléculaires personnalisés pour déterminer quelles immunothérapies seraient les plus avantageuses pour chaque patient, ajoute-t-elle.
Des années de préparation, l'étude représente l'effort de près de 40 cliniciens U-M et scientifiques de laboratoire travaillant en étroite collaboration pour développer une mine de données sur lesquelles les groupes de recherche sur le terrain pourront s'appuyer pour les années à venir, a déclaré l'équipe.
Parallèlement à l'analyse monocellulaire, le groupe a utilisé l'immunofluorescence multiplex haute définition et la cytométrie de masse -; qui combine la spectrométrie de masse et la cytométrie en flux -; pour évaluer la biologie complexe des échantillons de tumeurs de plusieurs manières.
«Je pense que la principale leçon pour moi en tant que clinicien est que faire fonctionner l'immunothérapie contre cette maladie continuera à être difficile car il y a des complexités que nous commençons tout juste à apprécier», déclare le co-auteur principal de l'étude Filip Bednar, MD , professeur adjoint de chirurgie. « Ce travail ouvre la porte à la compréhension de ces complexités et à la détermination de la manière dont nous pourrions les surmonter. »
Une découverte clé de l'étude était un nouveau biomarqueur potentiel qui s'est manifesté dans la circulation sanguine d'un sous-ensemble de patients atteints d'un cancer du pancréas -; un récepteur immunitaire appelé TIGIT (pour immunorécepteur des lymphocytes T avec domaines Ig et ITIM.)
«Quand les gens parlent d'immunothérapie, ils parlent principalement de cibler quelques molécules spécifiques -; PD-1 et CTLA4», explique le co-auteur principal Howard Crawford, Ph.D., professeur de physiologie moléculaire et intégrative et de médecine interne. « Ce que ces efforts de recherche ont montré, c'est qu'il y a bien plus que ces deux mauvais acteurs qui inhibent le système immunitaire et contribuent à l'inefficacité de la thérapie immunitaire. TIGIT a à peine été une erreur sur le radar. »
Surtout, les chercheurs ont constaté que l'expression de TIGIT dans le sang des patients correspondait étroitement à son activité dans les tumeurs.
«Cela suggère qu'il pourrait y avoir un moyen non invasif de tester des patients individuels pour voir s'ils pourraient être candidats à une future thérapie ciblant ce récepteur de point de contrôle particulier -; ce qui constituerait une avancée significative par rapport à la norme de soins actuelle», déclare Nina Steele, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Pasca di Magliano et l'un des quatre premiers auteurs de l'étude.
Un autre aspect unique de l'étude était l'ampleur et la profondeur des échantillons prélevés, notent les chercheurs.
Exceptionnellement, l'analyse a inclus un nombre significatif d'échantillons provenant de patients atteints d'un cancer du pancréas avancé. Seul environ 1 patient atteint de cancer du pancréas sur 4 est candidat à la chirurgie, de sorte que les personnes atteintes d'un stade précoce de la maladie sont largement surreprésentées dans de nombreuses études car elles s'appuient sur des échantillons prélevés pendant la chirurgie, explique la co-première auteure Eileen Carpenter, MD, Ph.D. , chercheur en gastro-entérologie.
Au début de leur parcours du cancer, cependant, la plupart des patients reçoivent un échantillon de tissu prélevé par biopsie à l'aiguille afin que les médecins puissent obtenir un diagnostic définitif -; donc Carpenter a coordonné la collecte d'échantillons de recherche en même temps.
Des échantillons de sang ont également été prélevés sur des patients, permettant aux chercheurs d'examiner les modifications des cellules immunitaires circulant dans le sang et de les corréler avec ce qui se passait dans le microenvironnement tumoral d'un patient, ajoute la co-première auteure Samantha Kemp, une étudiante diplômée en pathologie moléculaire et cellulaire.
«Je pense qu'il y a souvent une déconnexion surprenante entre les laboratoires de recherche et les cliniques, même dans quelque chose d'aussi simple que la collecte d'échantillons biologiques», note Carpenter. «Je pense que les ponts que nous avons pu construire et les contributions apportées par tant de laboratoires différents parlent vraiment de l'environnement collaboratif de l'Université du Michigan. Il y a une raison pour laquelle nous avons pu accomplir ce travail ici.
Parallèlement aux efforts cliniques et de laboratoire, l'analyse des données a été essentielle à l'étude, souligne Pasca di Magliano. Ces efforts ont été dirigés par Steel, Kemp et Veerin Sirihorachai, un étudiant diplômé en biologie du cancer.
«Avec le séquençage à une seule cellule en particulier, l'acquisition réelle des données est relativement simple, mais l'analyse des données est alors incroyablement complexe», explique Pasca di Magliano.
Dans l'analyse monocellulaire, les informations spatiales sur les cellules sont perdues. Ainsi, le groupe, dirigé par le co-auteur principal Timothy Frankel, MD, professeur adjoint de chirurgie, a également utilisé une technique appelée immunohistochimie multiplexe, qui permet l'identification de plusieurs types de cellules dans une lame de tissu tout en préservant la position des cellules tumorales par rapport aux composants du microenvironnement.
La source:
Michigan Medicine – Université du Michigan
