Dans une découverte qui pourrait redéfinir notre compréhension de la résilience et de l'adaptabilité cellulaires, les scientifiques de Scripps Research ont découvert les interactions secrètes entre un polymère inorganique primordial de phosphate connu sous le nom de polyphosphate (polyP) et deux éléments fondamentaux de la vie : l'ADN et l'élément magnésium. . Ces composants formaient des amas de minuscules gouttelettes de liquide, également appelées condensats, dotées de structures flexibles et adaptables.
Le PolyP et le magnésium sont impliqués dans de nombreux processus biologiques. Ainsi, les résultats pourraient conduire à de nouvelles méthodes d’ajustement des réponses cellulaires, qui pourraient avoir des applications importantes en médecine translationnelle.
L'étude qui a suivi, publiée dans Communications naturelles le 26 octobre 2024, révèle une zone délicate « Boucle d'or » ; une plage de concentration spécifique de magnésium ; où l'ADN s'enroule autour des condensats d'ions polyP-magnésium. Semblable à une fine coquille d’œuf recouvrant un intérieur liquide, cette structure apparemment simple peut aider les cellules à organiser et à protéger leur matériel génétique.
Ce travail a commencé comme une collaboration entre les co-auteurs principaux, la professeure agrégée Lisa Racki, PhD, et le professeur Ashok Deniz, PhD, tous deux du Département de biologie structurale et computationnelle intégrative de Scripps Research. Racki étudiait ces structures dans les cellules bactériennes, tandis que le laboratoire voisin de Deniz explorait la chimie physique des condensats biomoléculaires au cours de la dernière décennie. La collaboration, ont-ils réalisé, était le seul moyen de débloquer ces anciennes interactions.
« Nous savions que l'ADN se trouvait à proximité des condensats polyP riches en magnésium dans les cellules, mais nous avons été totalement surpris par les magnifiques sphères d'ADN qui s'illuminaient au microscope », explique Racki.
En tant que détectives moléculaires, l’observation de ces structures nous a posé des questions passionnantes sur la physique et les mathématiques des coquilles d’ADN et sur leur influence sur les condensats polyP. »
Professeur Ashok Deniz, PhD, Département de biologie structurale et computationnelle intégrative à Scripps Research
Leurs images microscopiques ont révélé que l’ADN s’enroule autour d’un condensat, créant une fine barrière semblable à une coquille d’œuf. Cette coque pourrait affecter le transport des molécules et également ralentir la fusion : le processus par lequel deux condensats fusionnent en un seul. Sans coques d'ADN, les condensats d'ions polyP-magnésium fusionnent facilement, comme la façon dont les gouttes d'huile et le vinaigre fusionnent dans une bouteille de vinaigrette lorsqu'ils sont secoués.
Cependant, un examen attentif a montré que la fusion globale ralentissait à des degrés divers, en fonction de la longueur de l'ADN. Les chercheurs soupçonnaient que l'ADN plus long provoquait un plus grand enchevêtrement sur les surfaces de condensation, de la même manière que les cheveux longs s'emmêlent plus que les cheveux courts.
L’ADN a un diamètre plus de 1 000 fois plus fin que celui des condensats, ce qui rend les détails moléculaires difficiles à visualiser. Heureusement, l'infrastructure permettant de capturer une telle imagerie a été développée par deux autres membres du corps professoral de Scripps Research : la professeure adjointe Danielle Grotjahn, PhD, et le boursier Scripps Donghyun Raphael Park, PhD.
En équipe avec Park et l'aide de Grotjahn, les chercheurs ont utilisé la tomographie cryoélectronique pour examiner de près les surfaces des condensats. Utilisant des électrons au lieu de la lumière, cette technique capture des images tridimensionnelles à haute résolution d’échantillons qui ont été rapidement congelés pour préserver leurs structures. Les nouvelles images ont révélé que l’ADN forme des filaments dépassant des surfaces de condensat, ressemblant à des poils emmêlés.
Autre découverte cruciale : la formation de la coque d'ADN ne s'est produite que dans une plage de concentration spécifique de magnésium ; trop ou pas assez, et la coque ne se matérialiserait pas. Cet effet « Boucle d'or » met en évidence la façon dont les cellules peuvent réguler la structure, la taille et la fonction du condensat simplement en réglant les paramètres de contrôle.
« Bien que nous considérions les interfaces cellulaires comme des frontières, elles créent également un nouveau paysage en fournissant une surface sur laquelle les molécules peuvent s'organiser », note Racki. « L'ADN n'est peut-être pas réellement un désordre enchevêtré à la surface mais est plutôt organisé par ces condensats. »
Dans ce contexte, Deniz et Racki s'intéressent particulièrement à la compréhension du surenroulement de l'ADN, à savoir comment l'ADN se tord comme un ressort pour s'adapter à l'intérieur des cellules.
« Les cellules doivent gérer leurs boucles d'ADN », explique Racki. « Il est intéressant de noter que les mathématiques du superenroulement de l'ADN entraînent des effets d'action à distance, comme la façon dont la torsion d'une corde peut créer des bobines loin de l'endroit où vous la tenez. »
Les chercheurs soupçonnent que les interactions de l’ADN avec les condensats polyP dans les cellules pourraient propager des changements locaux dans l’enroulement de l’ADN sur de longues distances, entraînant des changements plus larges dans l’expression des gènes et la fonction cellulaire. L'étude de cet effet est l'un des prochains objectifs de l'équipe.
« Nous sommes enthousiasmés par les perspectives de tirer parti de ces découvertes pour développer de nouveaux outils de contrôle cellulaire ; des approches potentiellement plus simples et plus rentables pour gérer la biomatière pour la biomédecine », déclare Deniz.
