Une nouvelle combinaison de traitements a réduit en toute sécurité la croissance du cancer du pancréas chez la souris en empêchant les cellules cancéreuses de récupérer du carburant, selon une nouvelle étude.
Dirigés par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, de son département de radio-oncologie et du Perlmutter Cancer Center, les travaux s’appuient sur des découvertes antérieures à NYU Langone qui ont révélé comment les cellules cancéreuses du pancréas, pour éviter la famine et continuer à croître, trouvent des sources de carburant alternatives. Normalement fournis par la circulation sanguine, l’oxygène, la glycémie et d’autres ressources se raréfient à mesure que la densité croissante des tumeurs pancréatiques à croissance rapide coupe leur propre approvisionnement en sang. Dans cet environnement, la possibilité de changer de carburant contribue au caractère mortel des cancers du pancréas.
Publié en ligne le 9 octobre dans Cancer naturel, la nouvelle étude implique un médicament conçu pour empêcher les cellules d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) d’un tel commutateur. Les cellules PDAC utilisent l’enzyme glutaminase pour convertir l’acide aminé glutamate en glutamine, une forme qui peut être brûlée comme carburant pour soutenir une croissance tumorale rapide. Il a toutefois été démontré que les médicaments conçus pour bloquer la glutaminase incitent les cellules cancéreuses à passer à d’autres voies de récupération.
Pour cette raison, le domaine s’est ensuite penché sur des traitements expérimentaux comme le DRP-104, conçu par Dracen Pharmaceuticals, une nouvelle forme de « promédicament » du composé 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) qui est préférentiellement activé dans les tumeurs. pour surmonter les problèmes de toxicité observés avec le DON. DON a été conçu pour affamer les cellules cancéreuses en imitant la glutamine, qui, contrairement aux bloqueurs de glutaminase, inhibe largement toutes les voies métaboliques utilisant la glutamine. Actuellement en essai clinique contre le cancer du poumon non à petites cellules, le DRP-104 ne peut pas être brûlé comme carburant, mais s’accroche aux mêmes enzymes que la glutamine.
Dans la présente étude, le traitement par DRP-104 seul a diminué la croissance du PDAC dans des modèles murins de cancer du pancréas. Surtout, l’équipe actuelle a également découvert que les cellules PDAC poussées dans une crise métabolique par DRP-104 augmentent la signalisation via une protéine appelée kinase régulée par le signal extracellulaire ou ERK, pour compenser leur perte de métabolisme de la glutamine. Lorsque l’équipe a combiné le DRP-104 avec un médicament existant qui bloque la voie de signalisation ERK, le trametinib, elle a encore amélioré la survie dans des modèles murins de cancer du pancréas par rapport au traitement par DRP-104 seul.
Malgré une décennie de progrès dans la compréhension de la manière dont les cellules cancéreuses changent de source de carburant, nous n’avons pas encore traduit efficacement cela en thérapies cliniquement pertinentes. Un large antagonisme des voies métaboliques avec les analogues de la glutamine pourrait constituer un autre mode d’attaque contre ces cellules tumorales hautement résistantes. Le fait que de tels médicaments soient déjà testés en clinique nous laisse espérer que nous pourrons enfin voir les résultats pour les patients s’améliorer, si cette approche s’avère efficace dans les essais cliniques.
Alec Kimmelman, MD, Ph.D., auteur correspondant de l’étude, chaire Anita Steckler et Joseph Steckler de radio-oncologie à NYU Langone Health
À l’avenir, l’équipe de recherche cherchera à comprendre comment l’antagonisme de la glutamine affecte d’autres mécanismes adaptatifs d’élimination des nutriments dans les cancers du pancréas et si ceux-ci pourraient également être ciblés. Le succès de telles approches dépendra d’un équilibre minutieux entre l’amélioration de l’efficacité thérapeutique et de la toxicité et les effets potentiels sur les tissus normaux, ajoute Kimmelman.
Aux côtés de Kimmelman, les auteurs du Perlmutter Cancer Center et du Département de radio-oncologie de NYU Langone étaient Joel Encarnación-Rosado, Albert Sohn, Douglas Biancur, Elaine Lin, Victoria Osorio-Vasquez et Diana González-Baerga. Les auteurs de Perlmutter étaient également Ende Zhao et Diane Simeone. Les auteurs de l’étude étaient également Tori Rodrick et Drew Jones de la Division des technologies de recherche avancées de la NYU Grossman School of Medicine ; Seth Parker du Département de biochimie et de biologie moléculaire de l’Université de la Colombie-Britannique à Vancouver, ainsi que Yumi Yokoyama et Robert Wild de Dracen Pharmaceuticals, Inc. de San Diego.
Le financement de l’étude provenait de la subvention P30CA016087 du Perlmutter Cancer Center et des subventions P01A1080192, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38, 1R01CA251726-01A1 du National Cancer Institute ; ainsi que de la Fondation Lustgarten, Stand Up to Cancer et des bourses Howard Hughes Medical Gilliam.
Kimmelman a des intérêts financiers dans Vescor Therapeutics, est membre du conseil consultatif scientifique de Rafael/Cornerstone Pharmaceuticals et OncoRev et a été consultant pour Deciphera et Abbvie. Ces relations sont gérées conformément aux politiques de NYU Langone Health. Yokoyama et Wild sont des employés et des actionnaires de Dracen Pharmaceuticals, fabricant du DRP-104.
