Une enquête publiée par Le BMJ suscite aujourd’hui de nouvelles inquiétudes concernant l’essai clinique historique (PLATO) qui a permis d’obtenir l’approbation mondiale du médicament antiplaquettaire ticagrélor (Brilinta aux États-Unis et Brilique en Europe), fabriqué par AstraZeneca.
Peter Doshi, rédacteur en chef de Le BMJrévèle de nouveaux détails qui montrent des problèmes dans la communication des données après l'obtention des enregistrements primaires de l'essai PLATO et des données non publiées via une demande d'accès à l'information.
L'essai PLATO a été publié dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre (NEJM) en 2009. En évaluant plus de 18 000 patients dans 43 pays, les enquêteurs ont rapporté que le ticagrélor réduisait les décès dus à des causes vasculaires, aux crises cardiaques ou aux accidents vasculaires cérébraux par rapport au clopidogrel (Plavix). Cependant, chez les patients américains, les résultats de PLATO ont montré un taux de mortalité plus élevé dans le groupe ticagrélor, et la première demande d'approbation d'AstraZeneca par la FDA a échoué.
Le médecin de la FDA, Thomas Marciniak, a examiné la nouvelle soumission d'AstraZeneca, mais l'a qualifiée de « pire de mon expérience en ce qui concerne l'exhaustivité des soumissions et la réponse complète et précise du promoteur aux demandes ». Marciniak est devenu profondément préoccupé par la fiabilité fondamentale des données de l'essai PLATO et a recommandé de ne pas l'approuver.
Mais la FDA a approuvé le ticagrelor malgré ces objections, déclenchant une longue et rancunière dispute sur PLATO. Cependant, depuis l'approbation en 2011 du syndrome coronarien aigu, de nombreuses autres études n'ont pas réussi à reproduire les résultats positifs de PLATO, ce qui a incité les experts à remettre en question sa validité et à appeler à une réévaluation des lignes directrices recommandant le ticagrelor.
Victor Serebruany de l'Université Johns Hopkins a été initialement impressionné par les résultats du procès, mais est devenu sceptique après avoir remarqué des incohérences et des anomalies dans les données et a dirigé une enquête du ministère américain de la Justice sur PLATO en 2013.
Eric Bates, de l'Université du Michigan, et co-auteur des lignes directrices américaines qui recommandent le ticagrélor, a également déclaré qu'il était « de plus en plus perturbé par la façon dont les essais après essais se révélaient n'être en aucun cas dramatiquement positifs ». Bates appelle désormais à une réévaluation de la place du ticagrélor dans les lignes directrices.
D'autres affirment que les résultats de PLATO n'étaient pas crédibles dès le départ, soulignant que le ticagrélor s'en sort moins bien sur les sites d'essai surveillés par des organismes de recherche sous contrat (CRO) tiers que sur les sites supervisés par AstraZeneca.
Les coprésidents de PLATO, Robert Harrington et Lars Wallentin, ont soutenu qu'« il n'y a aucune raison de soupçonner une influence de l'organisation de surveillance sur les résultats de l'étude », citant une analyse de « deux statisticiens universitaires de haut niveau ».
Mais le BMJ a découvert que l'article statistique cité n'analysait pas les résultats globaux des critères d'évaluation principaux pour les patients des sites surveillés par les CRO par rapport aux sites surveillés par le promoteur, et que l'article était dirigé par l'ancien statisticien en chef d'AstraZeneca sans divulguer son ancien emploi.
L'enquête du BMJ révèle également des divergences dans le nombre, les causes et les dates de décès de patients fournies par les enquêteurs de PLATO, soulevant d'autres questions sur l'exactitude des rapports à la FDA et la possibilité de lever l'aveugle.
AstraZeneca a refusé d'être interviewé. Un porte-parole a déclaré par courrier électronique que la société n'avait « rien à ajouter » et a renvoyé le BMJ à sa déclaration publique de 2014 suite à l'enquête du ministère américain de la Justice sur PLATO. Les coprésidents du procès, Harrington et Wallentin, n'ont pas répondu aux demandes de commentaires du BMJ.
L'analyse du BMJ a également révélé des omissions dans le nombre de décès signalés dans le document du NEJM. Le NEJM n'a pas contesté l'erreur et a déclaré qu'il tenterait de contacter les auteurs, mais a ajouté « si nous ne parvenons pas à les joindre ou s'ils ne peuvent pas accéder aux données, nous ne procéderons probablement pas aux corrections ».
Quinze ans après PLATO, Serebruany continue de publier des critiques, mais dans une interview avec le BMJ, il a exprimé peu d'espoir que les leviers scientifiques résoudront les questions sur l'intégrité des données dans PLATO.
La seule façon d’avancer, selon lui, est le réengagement du ministère américain de la Justice. « Il y a beaucoup de bonnes personnes au ministère de la Justice et nous devons leur donner une autre chance d'examiner l'affaire, de lancer de nouvelles demandes d'enquête civile et d'arrêter le flirt, le trafic et les manœuvres en échange de futurs emplois de haut niveau dans les grandes sociétés pharmaceutiques. Alors le peuple américain obtiendra justice. »
