Des scientifiques de l’Université de l’Utah ont identifié une molécule qui ralentit la production cellulaire d’alpha-synucléine, une protéine qui forme des agrégats toxiques dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Sa découverte pointe vers une nouvelle stratégie pour traiter la maladie et potentiellement arrêter sa progression.
Les chercheurs dirigés par le professeur agrégé de neurologie Daniel Scoles, Ph.D., ont rapporté sur la molécule, connue sous le nom de A-443654 dans le Journal de chimie biologique.
Plus de 10 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie de Parkinson, une maladie neurodégénérative qui cause des problèmes de mouvement et d’équilibre. Ces symptômes, qui s’aggravent à mesure que la maladie progresse, sont dus à la perte de neurones producteurs de dopamine dans le cerveau. Les médicaments qui imitent la dopamine ou augmentent les niveaux de neurotransmetteur dans le cerveau peuvent aider à contrôler les symptômes. Mais les thérapies existantes n’éliminent pas la maladie ou n’arrêtent pas sa progression.
Alors que les chercheurs recherchent de meilleures options pour les patients, beaucoup ont pour objectif l’alpha-synucléine. Dans les cerveaux sains, on pense que l’alpha-synucléine aide les cellules nerveuses à communiquer. Mais chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de certains autres troubles neurodégénératifs, notamment la démence à corps de Lewy et l’atrophie multisystémique, les molécules d’alpha-synucléine se collent les unes aux autres et forment des agrégats anormaux à l’intérieur des neurones. Au fur et à mesure que la protéine fusionne en fibrilles minces et en agrégats plus gros, elle interfère avec la santé des cellules et, soupçonnent les scientifiques, finit par les tuer.
Bien que la cause exacte de la mort des neurones dans la maladie de Parkinson ne soit pas connue, l’alpha-synucléine semble être un instigateur important.
La plupart des cas de maladie de Parkinson sont caractérisés par une surabondance d’alpha-synucléine. L’idée dominante est que si vous réduisez son abondance globale, ce serait thérapeutique. »
Daniel Scoles, Ph.D., professeur agrégé de neurologie
Scoles et ses collègues espéraient y parvenir en trouvant un moyen de freiner la production cellulaire de la protéine potentiellement toxique. Duong Huynh, Ph.D., professeur agrégé de recherche au département de neurologie du département de neurologie, a conçu une nouvelle façon de mener la recherche.
À l’aide d’outils d’édition de gènes, il a inséré un gène qui code une protéine productrice de lumière des lucioles dans des cellules humaines cultivées en laboratoire, le positionnant là où il serait activé chaque fois que le gène de l’alpha-synucléine était actif. Dans les bonnes conditions de croissance, les cellules humaines brillent lorsque le gène de l’alpha-synucléine est activé. Lorsque ce gène devient moins actif, la lumière diminue.
Huynh s’est associé à Scoles, Stefan Pulst, MD, Dr Med, président du département de neurologie, et des chercheurs du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) pour mettre les cellules productrices de lumière au travail, en examinant une vaste collection de petites molécules pour leurs effets sur le gène de l’alpha-synucléine.
Des millions de tests ont été effectués pour évaluer 155 885 composés différents à l’aide d’une configuration robotique à haut débit dans une installation NCATS. A-443654 a émergé de ces analyses comme un inhibiteur probable de la production d’alpha-synucléine. La chercheuse postdoctorale Mandi Gandelman, Ph.D., qui a rejoint le projet après la mort du Dr Huynh en 2018, a mené d’autres tests et a découvert que l’A-443654 non seulement réduisait l’activité du gène de l’alpha-synucléine dans les cellules humaines, y compris les neurones dérivés à partir des cellules d’un patient atteint de la maladie de Parkinson ; il a également réduit la traduction des copies d’ARN du gène en protéine alpha-synucléine.
Gandelman dit qu’il y avait aussi d’autres signes du potentiel thérapeutique du composé. Lorsque les agrégats d’alpha-synucléine s’accumulent et se développent, ils stressent les systèmes que les cellules utilisent pour traiter les protéines brisées, déformées ou autrement indésirables. Les expériences de Gandelman ont indiqué que A-443654 peut atténuer ce stress. C’est un signe que les cellules ne sont plus submergées par des niveaux élevés d’alpha-synucléine ; il peut également libérer ces systèmes pour briser les agrégats qui se sont déjà formés. « Nous pouvons arrêter la production, mais nous devons également dégrader ce qui est déjà agrégé », a déclaré Gandelman. « Plus c’est agrégé, plus ça devient toxique. »
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si A-443654 lui-même peut être développé en un traitement potentiel pour la maladie de Parkinson ou d’autres troubles impliquant des agrégats d’alpha-synucléine. Pendant ce temps, l’équipe prévoit également d’explorer d’autres molécules que leur criblage a identifiées comme des inhibiteurs potentiels de la production d’alpha-synucléine.
