Lorsque les cellules sont exposées au stress et aux dommages, la sénescence cellulaire se produit. Ce phénomène augmente avec le vieillissement.
Les cellules sénescentes (SnC) atteignent un arrêt de croissance permanent et présentent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Bien que plusieurs études aient indiqué que la SASP est associée à des pathologies et des phénotypes liés à l’âge de manière paracrine, le rôle physiologique des SnC chez les mammifères âgés n’est pas bien compris.
Étude: Induction systémique de la sénescence chez les jeunes souris après un seul échange sanguin hétérochronique. Crédit d’image : Anusorn Nakdee / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
La parabiose hétérochronique est une technique chirurgicale qui propose un appariement parabiotique de deux animaux d’âges différents. Ce processus rajeunit les tissus anciens et vieillit les tissus jeunes.
La parabiose hétérochronique implique la jonction chirurgicale de souris jeunes et âgées en partageant à la fois du sang et des organes, ainsi que leurs environnements.
Auparavant, la parabiose hétérochronique par dilution plasmatique ancienne et échange sanguin a révélé que les facteurs liés à la vieillesse se propagent systématiquement et ont des effets progéroniques chez les jeunes souris. Cependant, le rôle mécaniste des facteurs transmissibles par le sang dans la promotion du vieillissement reste incertain.
À propos de l’étude
Dans un récent Métabolisme naturel étude, les scientifiques ont effectué un échange sanguin hétérochronique chez des souris mâles et ont observé que le sang de souris âgées déclenchait la sénescence des cellules et des tissus chez les souris plus jeunes.
Différents tissus ont été évalués à la suite d’expériences d’hétérochronicité sanguine pour comprendre le rôle de la sénescence cellulaire dans la promotion des phénotypes de vieillissement physiologique. L’effet des SnC, déclenchés lors du vieillissement normal, et leur circulation chez les souris âgées ont également été déterminés. De plus, l’induction systématique de la sénescence et du vieillissement chez les jeunes souris a été évaluée.
Résultats de l’étude
La sénescence cellulaire se produit en réponse à des signaux extrinsèques et intrinsèques. Certains des facteurs qui déclenchent la sénescence comprennent les dommages génomiques, les déséquilibres métaboliques, le dysfonctionnement mitochondrial et les signaux mitogènes induits par les oncogènes activés.
Les SnC, en partie via le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), induisent une sénescence secondaire. La sénescence secondaire est impliquée dans la réponse de sénescence dans les cellules non sénescentes voisines. Sur la base de cette observation, les scientifiques ont postulé la possibilité de transférer la sénescence des animaux âgés aux jeunes animaux sans vieillissement chronologique.
Invivo et in vitro des expériences ont été menées pour déterminer le rôle des SnC en utilisant du plasma de souris et d’humains et le transfert de sang de souris âgées à de jeunes souris.
Pour comprendre les effets pro-vieillissement des environnements systémiques âgés, des cellules non sénescentes d’humains et de souris ont été cultivées en présence de sérum de souris jeunes ou âgées, ou de plasma d’individus jeunes ou âgés. Dans cette expérience, le sérum de souris âgées de quatre mois a été comparé à celui de souris âgées de trente-deux mois.
Cette comparaison a révélé que le sérum de vieilles souris présentait une expression accrue des gènes régulés à la hausse par la sénescence CDKN2Aet Cdkn1aainsi que des facteurs SASP comme Il6 et Mmp3 par rapport aux souris plus jeunes. Cette constatation a été déterminée à l’aide d’un réseau de cytokines.
Les souris plus âgées présentaient également une diminution de l’expression du gène régulé à la baisse par la sénescence Lmnb1 que les souris plus jeunes, alors que la β-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-gal) était régulée positivement.
La réduction de la prolifération cellulaire chez les souris âgées a été mesurée par incorporation de 5-éthynyl-2′-désoxyuridine (EdU). Une diminution significative du groupe de haute mobilité box1 (HMGB1) et laminB1 a été observé.
Un groupe de souris a été traité avec du sérum de vieilles souris, tandis que l’autre a été traité avec un mélange de sérum de vieilles et de jeunes souris. Cette expérience a révélé la dominance du sérum de souris âgées, ce qui suggère fortement que les phénotypes sénescents de souris âgées peuvent être transférés à des fibroblastes dermiques de souris non sénescentes (MDF) à travers le sérum.
Des échanges sanguins hétérochroniques entre des souris jeunes et âgées ont été réalisés, avec une configuration de contrôle utilisant des échanges isochroniques. La bioluminescence du journaliste p16-3MR a été suivie pour évaluer si le sang ancien pouvait systématiquement induire la sénescence chez les jeunes souris p16-3MR.
Après 14 jours d’échange sanguin, une élévation significative de la bioluminescence du corps entier chez les jeunes souris p16-3MR ayant reçu du sang de souris âgées a été observée. Aucune observation de ce genre n’a été faite dans le groupe témoin.
Un phénotype de vieillissement prématuré a été observé lorsque des SnC induites par irradiation en culture ont été transplantées chez de jeunes souris. Cette observation est similaire à des études antérieures rapportant que la transplantation de cellules irradiées chez de jeunes souris provoquait une réduction de la force musculaire et physique par rapport aux greffes de cellules non irradiées.
Après sept jours de transfert de sang ancien à de jeunes souris, les jeunes souris ont obtenu de mauvais résultats lors du test de suspension à quatre membres; cependant, les performances se sont améliorées après quatorze jours. Aucun changement structurel ou fonctionnel significatif n’a été observé dans les jeunes reins à la suite d’une exposition à du sang ancien.
Les scientifiques ont suggéré que les sénolytiques pourraient être utilisés pour empêcher la propagation systémique de la sénescence. Cela pourrait également être utilisé pour mieux comprendre le vieillissement et développer des thérapies rationnelles pour prolonger la durée de vie.
conclusion
Les SnC naturelles de vieillesse semblent avoir un rôle important dans la promotion de la propagation systématique du vieillissement, en particulier dans les reins, le foie et les muscles.
Tous les deux in vivo et in vitro des expériences sur des souris et des humains démontrent la possibilité de transférer la sénescence à travers les SnC. Ainsi, les SnC pourraient être ciblées pour générer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
