*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Une équipe de scientifiques internationaux a récemment caractérisé la structure du domaine N-terminal du facteur 6 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAF6) à des fins thérapeutiques. Cette protéine est une ubiquitine ligase qui joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire, la signalisation cellulaire, le fonctionnement du cerveau et la formation de tumeurs.
L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Arrière-plan
Les facteurs associés aux récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TRAF) sont un groupe de protéines à doigts de zinc qui jouent des fonctions essentielles dans la régulation des systèmes immunitaire et inflammatoire. Plus précisément, ces protéines sont les composants centraux de la transduction du signal via les superfamilles du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), de l’interleukine 1/récepteur de type péage (IL-1/TLR) et du récepteur de type NOD (NLR).
Les caractéristiques structurelles les plus courantes des TRAF comprennent un domaine RING (Really Interesting New Gene), des motifs à doigts de zinc, un domaine enroulé et un domaine β-sandwich C-terminal hautement conservé. Le domaine RING est requis pour l’activité ubiquitine ligase E3 des TRAF.
TRAF6 est une ubiquitine ligase E3 non conventionnelle avec une spécificité de liaison au récepteur unique. Cette protéine comprend un domaine RING N-terminal, plusieurs motifs à doigts de zinc et un domaine TRAF C-terminal. Par le biais du domaine RING et des motifs à doigts de zinc, TRAF6 active le facteur nucléaire kappa B (NFkB), qui à son tour régule diverses fonctions cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, la prolifération cellulaire, la différenciation, la migration et l’apoptose (mort cellulaire).
TRAF6 est surexprimé dans de nombreux cancers, notamment les cancers du pancréas, du foie, du poumon, de la tête et du cou, du sein, colorectal et le mélanome. De plus, une surexpression de cette protéine a été observée dans plusieurs maladies inflammatoires, auto-immunes et neurodégénératives.
Compte tenu de l’importance clinique de TRAF6 en tant que cible thérapeutique potentielle, les scientifiques ont caractérisé la structure de son domaine N-terminal à résolution atomique. Ils ont effectué une caractérisation structurelle en utilisant la structure précédemment modélisée de TRAF6 comme point de référence.
Observations importantes
L’analyse structurale menée à la température cryogénique a révélé que l’interaction du zinc est la caractéristique la plus importante de TRAF6. Un échafaudage structurel a été fourni par des ions de zinc bivalents autour de la région où les doigts de zinc et le domaine RING se replient.
Ces observations indiquent que le zinc joue un rôle vital dans la fonction de TRAF6 et que l’activité protéique peut être inhibée en modifiant l’interaction du zinc.
La caractérisation structurelle globale de la région N-terminale a révélé la présence d’un domaine RING, de trois motifs à doigts de zinc et d’une région de liaison constituée d’une seule hélice. La présence d’un résidu phénylalanine du lieur à la surface de dimérisation indique que cette région joue un rôle dans la dimérisation N-terminale.
Une analyse détaillée des motifs de doigt de zinc a révélé que chaque doigt a deux feuillets bêta et une hélice alpha et est composé de trois résidus de cystéine et d’un résidu d’histidine. Les premier et deuxième résidus de cystéine et le troisième résidu de cystéine étaient situés sur les première et deuxième boucles, respectivement. Le résidu histidine était situé sur la région de l’hélice. La distance entre le zinc et ces résidus en interaction a été conservée.
Ces observations indiquent que les motifs de doigt de zinc dans la région N-terminale de TRAF6 possèdent un motif de doigt de zinc classique avec deux feuillets bêta et une hélice alpha. Cependant, contrairement à l’arrangement à deux cystéine-deux histidine d’un doigt de zinc classique, il a trois résidus de cystéine et un résidu d’histidine.
En ce qui concerne le schéma d’interaction du zinc, les résultats ont révélé que les résidus de cystéine interagissent avec le zinc via le soufre de la chaîne latérale, tandis que le résidu d’histidine interagit avec l’azote de la chaîne latérale.
L’analyse structurale du domaine RING a révélé qu’il interagit avec deux ions zinc bivalents pour former des doigts RING. Le domaine RING peut interagir avec l’ADN, indiquant que TRAF6 a la capacité de réguler la transcription de l’ADN.
Les arrangements structuraux des domaines N-terminaux autour de l’atome de zinc central font de TRAF6 une cible thérapeutique potentielle. Comme mentionné par les scientifiques, les liaisons disulfure formées par les résidus cystéine ainsi que l’interaction zinc peuvent être modifiées par des agents réducteurs, tels que des composés dithiol, pour moduler la fonction de TRAF6.
Importance de l’étude
L’étude fournit un aperçu détaillé de l’organisation du domaine N-terminal et du schéma d’interaction du zinc de TRAF6, qui est une protéine à doigt de zinc impliquée dans la pathogenèse de divers types de cancer, de maladies neurodégénératives et de maladies auto-immunes et inflammatoires.
Les scientifiques ont déjà découvert un composé nommé SN-1 avec un potentiel inhibiteur de TRAF6. Ce composé, associé à d’autres petites molécules inhibitrices de la protéine à doigt de zinc, peut être utilisé en clinique pour moduler les fonctions de TRAF6 et gérer diverses maladies potentiellement mortelles.
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
