La cardiomyopathie sans compactage est une affection cardiaque causée par des malformations qui surviennent au cours du développement du fœtus et peut avoir divers effets sur la santé des personnes touchées, y compris la mort cardiaque subite. Le groupe Signalisation intercellulaire dans le développement et les maladies cardiovasculaires Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ont précédemment rapporté que cette maladie peut être causée par deux mutations distinctes du gène Mindbomb1 (Mib1).
Le même groupe vient de montrer que la présence d’une de ces mutations Mib1 n’entraîne pas toujours une cardiomyopathie non compactante. Au lieu de cela, le résultat dépend du contexte génétique fourni par des mutations dans d’autres gènes qui « modifient » l’effet des mutations Mib1.
Dans un nouvel article publié dans Circulationles scientifiques décrivent comment le contexte des mutations accompagnant une mutation supposée « causale » pour la cardiomyopathie sans compactage peut conditionner à la fois la gravité et l’apparition de différentes anomalies, de sorte que le résultat précis dépend de la combinaison spécifique de mutations du patient.
En 2013, le groupe a identifié deux mutations dans Mib1 comme causes de non compactage ventriculaire gauche (LVNC) dans deux familles distinctes.
Les impacts sur la santé de la LVNC peuvent être très divers, entraînant dans les cas graves une mort cardiaque subite, et résulter de malformations qui apparaissent avant la naissance.
S’appuyant sur l’étude précédente, l’équipe dirigée par le Dr José Luis de la Pompa visait à analyser les mécanismes spécifiques qui rendent Mib1 si important pour le bon développement du cœur. Pour cette analyse, l’équipe a utilisé la technologie de ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9 pour insérer les mutations à l’origine de la LVNC dans le génome de la souris.
L’analyse de ces modèles murins a montré que les animaux ne développaient des LVNC que s’ils portaient deux copies alléliques de l’une des mutations Mib1. Comme l’a expliqué le Dr De la Pompa, « cela diffère de la situation chez les patients, qui manifestent la maladie en présence d’une seule copie de l’un des mutants MIB1. En plus de cela, les souris ont développé des anomalies des valves cardiaques, seules ou en combinaison avec LVNC. »
Ces différences, a expliqué le premier auteur, le Dr Marcos Siguero Álvarez, suggèrent que les patients LVNC porteurs d’une mutation MIB1 peuvent en outre héberger « des mutations dans d’autres gènes qui contribuent à la gravité et à la diversité des défauts observés ».
Pour découvrir ce qui se passait, l’équipe de recherche a demandé l’aide des patients LVNC et de leurs familles, ainsi que des partenaires de divers centres, en particulier le Dr Juan Ramón Gimeno de Hôpital universitaire Virgen Arrixaca à Murcie. Avec ces parties prenantes à bord, les scientifiques ont pu séquencer l’ADN de patients LVNC porteurs de mutations MIB1 et de membres de leur famille en bonne santé.
Le séquençage complet des génomes codant pour les protéines (exomes) des membres des deux familles a révélé que les mutations LVNC et MINDBOMB1 s’accompagnent de mutations supplémentaires dans des gènes susceptibles de contribuer au développement cardiaque. José Luis de la Pompa a précisé que « ces résultats suggèrent que ces maladies cardiaques congénitales pourraient être causées par l’effet combiné d’un petit groupe de gènes (hérédité oligogénique) ou par un seul gène (hérédité monogénique) ».
L’équipe a vérifié les données dans des modèles de souris. « Lorsque nous avons introduit simultanément l’ensemble des mutations identifiées dans l’une des deux familles LVNC, les souris ont développé des malformations des cavités cardiaques, conduisant à une maladie de type LVNC et affectant la fonction cardiaque. En revanche, l’ensemble des mutations de l’autre famille défauts, montrant que les variantes supplémentaires fonctionnent comme des modificateurs de l’effet de la mutation Mindbomb1 », a expliqué Marcos Siguero Álvarez.
Une caractéristique clé de ces expériences était qu’une seule copie allélique de chaque mutant de gène était insérée dans les souris. En d’autres termes, comme on le voit chez les patients, les variants mutants ont généré le phénotype par un effet dominant.
José Luis de la Pompa a commenté que « ces découvertes font progresser les connaissances spécifiques sur la LVNC et renforcent plus généralement l’idée que les cardiopathies congénitales ne sont pas toujours monogéniques, impliquant plutôt l’intervention de plusieurs mutations par héritage oligogénique ».
Le Dr de la Pompa a ajouté que le séquençage de nouveaux gènes aidera à faire avancer le diagnostic, tandis que l’étude des interactions entre plusieurs variants mutants contribuera à la conception de nouveaux traitements.
Dans une autre découverte importante, une analyse de cardiomyocytes différenciés in vitro à partir de cellules souches dérivées de patients a démontré que la cardiomyopathie sans compactage est associée à un défaut de maturation des cardiomyocytes et à une augmentation de la prolifération des cardiomyocytes.
Les résultats ont été récemment corroborés par une autre étude co-dirigée par le groupe CNIC. Cette étude a identifié des mutations de MINDBOMB1 chez des patients présentant une anomalie valvulaire aortique familiale ou sporadique (valve aortique bicuspide), confirmant l’implication des mutations MIB1 dans la valvulopathie humaine.
L’étude a reçu un financement du MCIN/AEI, du CIBER CV, de la Fundación BBVA, de la Commission européenne (H2020-HEALTH), du Medical Research Council, de la British Heart Foundation et de la Fundació La Marató de TV3.
