Dans une récente étude publiée dans la revue Annales de pathologie diagnostiquedes chercheurs aux États-Unis ont évalué l’impact de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sur les dommages au système nerveux central (SNC) dans la maladie d’Alzheimer (MA).
Des études ont rapporté que le cerveau humain est très sensible aux changements pathologiques associés au syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2). De plus, la MA préexistante a été établie pour augmenter le risque de COVID-19 mortel, et inversement, la COVID-19 a été liée à des taux d’incidence accrus de la MA non masquée. Cependant, les mécanismes moléculaires de l’amplification AD par le SRAS-CoV-2 n’ont pas été complètement compris.
Étude : L’amplification des dégâts de CNS dans la maladie d’Alzheimer due à l’infection SARS-CoV2. Crédit d’image : jm13129/Shutterstock
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé les altérations moléculaires dans des échantillons de tissus crâniens autopsiés de cinq personnes ayant des antécédents de démence et des décès associés à l’infection par le SRAS-CoV-2, par rapport à ceux de huit personnes ayant des décès associés au COVID-19 sans antécédents de démence, dix personnes diagnostiquées avec la MA dans la période pré-pandémique entre 2015 et 2018 et dix personnes témoins appariées selon l’âge (décès avant 2016 et aucun antécédent de démence).
Les participants à l’étude étaient âgés de 50 à 92 ans et la plupart d’entre eux (n = 7) étaient des hommes. Des échantillons ont été obtenus à partir des régions du cortex frontal, de l’hippocampe ou du tronc cérébral/mésencéphale du cerveau et soumis à une analyse immunohistochimique (IHC) pour déterminer les titres d’anticorps (Abs) contre les sous-unités 1 (S1) de la protéine SARS-CoV-2 spike (S) ) et 2 (S2), protéine de nucléocapside (N), furine, enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE2) et protéine tau hyperphosphorylée (T).
De plus, Abs contre la β-amyloïde 42, l’α-synucléine, la caspase-3, l’interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), le facteur de transcription basic leucine zipper 1 (BACH-1), SH2 -contenant l’inositol phosphatase 1 (SHIP-1), la protéine 2 contenant le domaine de la superfamille facilitatrice majeure (MFSD2A), le récepteur NMDA 2 (NMDAR2), le cluster de différenciation (CD)-3, 11b, 20, 31, 41, 163, et 206, la protéine transmembranaire 119 (TMEM-119) et la protéine chimiotactique des monocytes-1 (MCP-1) ont été utilisées.
L’hybridation in situ a été réalisée pour la détection de l’acide ribonucléique (ARN) du SARS-CoV-2. Des cellules HBEC (human cerebral microvascular endothelial cell line) et THP-1 (human monocytic cell line) ont été utilisées pour la in vitro des expériences de culture cellulaire et des analyses de co-expression de protéines ont été réalisées. Sur les cinq personnes atteintes de démence positives pour le SRAS-CoV-2, une et quatre ont reçu un diagnostic de LBD (démence à corps de Lewy) et de MA, respectivement, et seul le patient atteint de LBD était obèse. Il y avait huit cas graves de COVID-19 sans antécédent de démence, dont sept étaient obèses et six d’entre eux souffraient de diabète de type 2 (T2D).
Résultats
Les analyses IHC pour la β-amyloïde-42, la protéine T et l’α-synucléine ont confirmé les diagnostics de MA et de LBD chez les individus positifs pour le SRAS-CoV-2. De plus, des échantillons de cerveau d’individus avec des décès associés au COVID-19 sans antécédent de démence présentaient une microangiopathie diffuse (MAP) et une endocytose des protéines S1 et des protéines S2 par des cellules endothéliales CD31 + avec une forte caspase-3, ACE2, IL-6, composant 6 du complément et Co-localisation du TNF-α sans rapport avec les niveaux d’ARN du SRAS-CoV2.
Sur 13 échantillons de COVID-19, l’ARN du SRAS-CoV-2 n’a été détecté que dans deux échantillons. L’activation de la microglie indiquée par une expression élevée de MCP-1 et de TMEM-119 en alignement avec les tissus infectés par SARS-CoV-2 S. SARS-CoV-2 endocytosés d’individus sans démence a affiché un NMDAR2 neuronal cinq fois à 10 fois plus grand et expression de l’oxyde nitrique synthase (NOS) et expression remarquablement plus faible (supérieure à 50 %) de MFSD2a, SHIP-1, lymphome à cellules B (BCL)-6, -10 et BACH-1, dont la perte a été liée à l’aggravation de la MA.
Dans les tissus infectés par le SRAS-CoV-2 d’individus déments, une microencéphalite généralisée induite par la protéine S avec activation simultanée des cellules microgliales coexistait dans les régions où les cellules neuronales avaient une protéine T hyperphosphorylée. Les résultats ont indiqué que les neurones présentant un dysfonctionnement préexistant étaient également stressés en raison de la MAP induite par le SRAS-CoV-2. Le traitement des cellules cérébrales endothéliales exprimant l’ACE2 avec S1 à fortes doses (non équivalentes aux vaccins) a montré des altérations moléculaires similaires observées parmi les tissus infectés par le SRAS-CoV-2 et les tissus cérébraux infectés par le SRAS-CoV-2 et la maladie d’Alzheimer in vivo.
La microencéphalite dans les tissus infectés par le SRAS-CoV-2 était basée sur la MAP et marquée par une dégénérescence des cellules endothéliales, des microthrombus et un œdème périvasculaire avec des réponses immunologiques principalement localisées dans la microglie endogène réactive. Des microthrombi ont été observés uniquement dans les tissus infectés par le SRAS-CoV-2, avec une densité équivalente pour les cas de non-démence positifs pour le SRAS-CoV-2 et les individus COVID-19/AD de 5,3+ microvaisseaux (MV) par cm2 [standard electron microscopy (SEM) 1.5].
Les microthrombi étaient CD41 positifs indiquant une agrégation plaquettaire. Le LBD/COVID-19 a affiché 4,9+ MV par cm2 à SEM 0,8 avec microthrombi. Parmi les cas d’infection par le SARS-CoV-2 non liés à la démence et les cas d’infection AD/SARS-CoV-2, des lésions microvasculaires ont été observées dans 13 MV par cm2 à SEM 2.0 et 14 MV par cm2 à SEM 1,8, respectivement. Le cas LBD affiche 11 MV par cm2 à SEM 1,4 avec lésion microvasculaire.
La densité des processus TMEM119+ a été multipliée par quatre à six, par rapport aux témoins, dans les tissus cérébraux infectés par le SARS-CoV-2 avec des résultats équivalents pour les tissus COVID-19/AD. Parmi les cas de COVID-19 non démentiels avec des antécédents de DT2 et d’obésité, l’expression de l’ACE2 était significativement plus élevée (76 %) par rapport aux cas de COVID-19/AD non obèses (23 %). Les proportions moyennes de MV avec ≥ 1 cellule avec une coloration positive de la caspase-3, de l’IL-6, du TNF-α ou du composant 6 du complément étaient de 22 dans les cas d’infection par le SRAS-CoV-2 et de non-démence et de 24 dans le SRAS-CoV -2 cas d’infection et de MA.
Les résultats de l’étude ont montré que les infections graves au SRAS-CoV-2 induisent une microencéphalite généralisée avec activation des cellules microgliales dans les tissus crâniens humains par l’intermédiaire de l’endocytose de la protéine S du SRAS-CoV-2 qui conduit à l’amplification de la démence en modulant l’expression de la protéine aggravant la MA et en augmentant le stress sur les dysfonctions cellules neuronales. De plus, le SRAS-CoV-2 crée un microenvironnement aigu hypercoagulable/hypoxique/proinflammatoire sur les sites avec une abondance de βA-42 et de protéine T hyperphosphorylée.
