Depuis que le code génétique a été déchiffré pour la première fois dans les années 1960, nos gènes semblaient être un livre ouvert. En lisant et en décodant nos chromosomes comme des chaînes de lettres linéaires, comme les phrases d'un roman, nous pouvons identifier les gènes de notre génome et comprendre pourquoi les changements dans le code d'un gène affectent la santé.
On pensait que cette règle linéaire de la vie régissait toutes les formes de vie, des humains jusqu'aux bactéries.
Mais une nouvelle étude menée par des chercheurs de Columbia montre que les bactéries enfreignent cette règle et peuvent créer des gènes flottants et éphémères, soulevant la possibilité que des gènes similaires existent en dehors de notre propre génome.
« Cette découverte bouleverse l'idée selon laquelle le chromosome possède l'ensemble complet des instructions que les cellules utilisent pour produire des protéines », explique Samuel Sternberg, professeur associé de biochimie et de biologie moléculaire au Collège des médecins et chirurgiens Vagelos, qui a dirigé la recherche avec Stephen Tang, étudiant en médecine/doctorat à la faculté de médecine.
« Nous savons désormais que, du moins chez les bactéries, il peut y avoir d’autres instructions non conservées dans le génome qui sont néanmoins essentielles à la survie cellulaire. »
Sommaire
« Étonnant » et « biologie extraterrestre »
La réaction des scientifiques avait déjà fait la une des journaux il y a quelques mois, lorsque l'article avait été publié pour la première fois sous forme de prépublication. Dans un article de Nature News, les scientifiques avaient qualifié la découverte de « biologie extraterrestre », d'« étonnante » et de « choquante ».
Cela nous a laissés incrédules à plusieurs reprises, et nous sommes passés du doute à la stupéfaction à mesure que le mécanisme apparaissait peu à peu.
Stephen Tang, étudiant en médecine et au doctorat
Les bactéries et leurs virus se livrent une bataille depuis des siècles, les virus tentant d'injecter leur ADN dans le génome bactérien et les bactéries élaborant des méthodes astucieuses (par exemple CRISPR) pour se défendre. De nombreux mécanismes de défense bactériens restent inexplorés mais pourraient conduire à de nouveaux outils d'édition du génome.
Le système de défense bactérien que Sternberg et Tang ont choisi d'explorer est étrange : il implique un fragment d'ARN dont la fonction est inconnue et une transcriptase inverse, une enzyme qui synthétise l'ADN à partir d'un modèle d'ARN. Les systèmes de défense les plus courants chez les bactéries coupent ou dégradent l'ADN viral entrant, « nous étions donc perplexes quant à l'idée de défendre le génome par synthèse d'ADN », explique Tang.
Gènes flottants
Pour comprendre le fonctionnement de cette défense, Tang a d'abord créé une nouvelle technique permettant d'identifier l'ADN produit par la transcriptase inverse. L'ADN qu'il a découvert était long mais répétitif, contenant plusieurs copies d'une courte séquence au sein de la molécule d'ARN du système de défense.
Il a ensuite réalisé que cette portion de la molécule d'ARN se replie en une boucle et que la transcriptase inverse parcourt plusieurs fois la boucle pour créer l'ADN répétitif. « C'est comme si vous vouliez photocopier un livre, mais que le copieur se mettait à reproduire la même page encore et encore », explique Sternberg.
Les chercheurs pensaient initialement qu’il y avait peut-être un problème dans leurs expériences, ou que l’enzyme faisait une erreur et que l’ADN qu’elle créait n’avait aucune signification.
« C'est à ce moment-là que Stephen a fait des recherches ingénieuses et a découvert que la molécule d'ADN est un gène pleinement fonctionnel, flottant et transitoire », explique Sternberg.
Les chercheurs ont découvert que la protéine codée par ce gène est un élément essentiel du système de défense antivirale de la bactérie. L'infection virale déclenche la production de la protéine (baptisée Neo par les chercheurs), qui empêche le virus de se répliquer et d'infecter les cellules voisines.
Des gènes extrachromosomiques chez l’homme ?
Si des gènes similaires étaient découverts dans les cellules d'organismes supérieurs, « ce serait une découverte qui changerait vraiment la donne », déclare Sternberg. « Il pourrait y avoir des gènes, ou des séquences d'ADN, qui ne résident dans aucun des 23 chromosomes humains. Peut-être qu'ils ne sont créés que dans certains environnements, dans certains contextes développementaux ou génétiques, et qu'ils fournissent pourtant des informations de codage essentielles sur lesquelles nous comptons pour notre physiologie normale. »
Le laboratoire utilise désormais les méthodes de Tang pour rechercher des gènes extrachromosomiques humains produits par des transcriptases inverses.
Il existe des milliers de gènes de transcriptase inverse dans le génome humain, et nombre d'entre eux ont des fonctions encore inconnues. « Il y a un vide important à combler qui pourrait révéler des aspects biologiques plus intéressants », déclare Sternberg.
Source d'édition génétique
Bien que les thérapies géniques qui tirent parti de l’édition CRISPR soient en cours d’essais cliniques (et l’une d’entre elles a été approuvée l’année dernière pour la drépanocytose), CRISPR n’est pas la technologie parfaite.
De nouvelles techniques associant CRISPR et une transcriptase inverse donnent plus de pouvoir aux ingénieurs génomiques. « La transcriptase inverse permet d'écrire de nouvelles informations sur des sites que CRISPR coupe, ce que CRISPR seul ne peut pas faire », explique Tang, « mais tout le monde utilise la même transcriptase inverse qui a été découverte il y a des décennies. »
La transcriptase inverse à l’origine de Neo possède certaines propriétés qui pourraient en faire une meilleure option pour l’édition du génome en laboratoire et pour la création de nouvelles thérapies géniques. Et des transcriptases inverses encore plus mystérieuses existent dans des bactéries qui attendent d’être explorées.
« Nous pensons que les bactéries pourraient disposer d’un trésor de transcriptases inverses qui pourraient constituer des points de départ opportuns pour de nouvelles technologies une fois que nous aurons compris comment elles fonctionnent », explique Sternberg.
Tous les auteurs : Stephen Tang, Valentin Conte, Dennis J. Zhang, Rimantė Žedaveinytė, George D. Lampe, Tanner Wiegand, Lauren C. Tang, Megan Wang, Matt WG Walker, Jerrin Thomas George, Luke E. Berchowitz, Marko Jovanovic et Samuel H. Sternberg.
La recherche a été financée par le NIH (subvention du programme de formation des scientifiques médicaux T32GM145440, bourse prédoctorale individuelle Ruth L. Kirchstein F30AI183830, R35GM124633, R01AG071869 et R01HG012216) ; la National Science Foundation (bourse de recherche pour diplômés et prix 2224211) ; une bourse postdoctorale du programme Human Frontier Science (LT001117/2021-C) ; le programme Schaefer Research Scholars ; le Hirschl Family Trust, une bourse Pew Biomedical Scholarship, une bourse Irma T. Hirschl Career Scientist, des packages de démarrage de l'université de Columbia et du bureau du doyen du Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons ; et le Vagelos Precision Medicine Fund.
Samuel Sternberg est également chercheur au Howard Hughes Medical Institute.
