Une étude révolutionnaire a jeté un nouvel éclairage sur l’étonnante diversité des structures protéiques et de leurs replis dans la nature. Les chercheurs ont entrepris de révéler à quel point la nature a exploré le vaste paysage des topologies possibles des protéines. Les résultats ont dévoilé une gamme étonnante de replis protéiques inexplorés, élargissant notre compréhension et révélant la profondeur de l’univers des protéines.
Cette recherche a été publiée dans la revue Biologie structurale et moléculaire de la nature le 3 juillet 2023.
Les protéines, les éléments constitutifs de la vie, se replient en structures tridimensionnelles spécifiques, leur permettant d’exercer leurs fonctions biologiques. Les structures tridimensionnelles des protéines sont dictées par leurs séquences d’acides aminés. Alors que les techniques expérimentales ont réussi à démêler les structures de nombreuses protéines au fil des ans, la découverte de nouveaux replis protéiques, définis par l’arrangement et la connectivité des hélices α et des brins β, est devenue de plus en plus rare. Cela soulève la question suivante : quelle est l’étendue de l’espace de repliement des protéines non exploré par la nature ?. Pour tenter de répondre à cette question de longue date, des études théoriques ont été menées; cependant, la validation expérimentale fait défaut.
Pour répondre à cette question, l’équipe de recherche s’est lancée dans une étude combinant la prédiction théorique de nouveaux replis protéiques avec la validation expérimentale de leurs conceptions de novo.
L’équipe de recherche a conçu des règles basées sur la chimie physique et les données de structure des protéines pour prédire théoriquement les plis protéiques possibles. Ces règles ont ensuite été utilisées pour prédire de nouveaux plis αβ, qui consistent en un feuillet β à quatre à huit brins, non encore observés dans l’actuelle Protein Data Bank (PDB). Cela a conduit à l’identification d’un total de 12 356 nouveaux plis. L’équipe a ensuite tenté de concevoir par ordinateur des protéines pour les nouveaux plis prédits à partir de zéro afin d’évaluer la pliabilité et la fidélité des nouveaux plis.
Nous avons tenté de concevoir par ordinateur des protéines avec tous les plis prédits qui ont une feuille β à quatre brins, dont une formant une structure en forme de nœud. Lors de la conception des protéines, nous ne nous attendions pas à ce que toutes, en particulier celles qui forment des nœuds, se replient dans les structures comme prévu. »
Shintaro Minami, chercheur, Centre de recherche exploratoire sur la vie et les systèmes vivants (ExCELLS)
Les résultats des tests expérimentaux ont été surprenants (voir figure). « Pour tous les plis, les structures protéiques conçues par ordinateur correspondaient étroitement aux structures expérimentales », a déclaré Naohiro Kobayashi, chercheur principal au RIKEN.
Ces découvertes suggèrent l’existence d’au moins environ 10 000 plis αβ pliables inexplorés, une révélation importante étant donné que seuls 400 plis αβ ont été observés dans la nature. Cela suggère que de nombreux plis potentiels restent inexplorés dans l’espace de repliement des protéines.
Ces résultats ont donné lieu à plusieurs hypothèses sur la structure et l’évolution des protéines. Une hypothèse est que les protéines n’ont peut-être pas été présentes en biologie assez longtemps pour que tous les replis possibles aient été explorés. Une autre hypothèse est que les plis protéiques dans la nature sont intrinsèquement biaisés en raison du fait que toute vie sur Terre descend d’un ancêtre commun. « Les protéines peuvent avoir évolué en réutilisant à plusieurs reprises des plis spécifiques tout en exprimant différentes fonctions. Si la vie extraterrestre existe, elle pourrait utiliser un ensemble différent de plis protéiques », a déclaré George Chikenji, professeur adjoint à l’Université de Nagoya.
Les protéines sont connues pour leurs diverses fonctions, qui sont générées à partir de la diversité des structures tridimensionnelles des protéines. Cette étude a révélé l’existence d’au moins environ 10 000 plis αβ pliables inexplorés dans la nature. « La conception de protéines avec ces nouveaux plis conduira à une diversité encore plus grande de structures. Cela ouvrirait la voie à la conception de novo de molécules de protéines fonctionnelles, conduirait à des percées dans le développement de médicaments, la conception d’enzymes et d’autres domaines », a déclaré Nobuyasu Koga, professeur au Centre de recherche exploratoire sur la vie et les systèmes vivants (ExCELLS), Instituts nationaux des sciences naturelles (NINS).
L’équipe de recherche comprend Shintaro Minami (anciennement à ExCELLS NINS); Naohiro Kobayashi de RIKEN, Toshihiko Sugiki de l’Institute for Protein Research (IPR), Université d’Osaka (actuellement Université Kitasato), Toshio Nagashima de RIKEN, Toshimichi Fujiwara de IPR, Université d’Osaka, Rie Tatsumi-Koga de ExCELLS NINS (actuellement IPR, Osaka University), George Chikenji de l’Université de Nagoya, Nobuyasu Koga d’ExCELLS NINS, Institute for Molecular Science (IMS) NINS, SOKENDAI (The Graduate University for Advanced Studies) (actuellement IPR, Université d’Osaka).
