L’hémophilie A est la forme grave d’hémophilie la plus courante. Elle touche presque exclusivement les hommes. La maladie peut généralement être bien traitée, mais pas pour toutes les personnes atteintes. Une étude à l’Université de Bonn a maintenant élucidé un mécanisme important qui est crucial pour rendre la thérapie efficace. Les résultats pourraient aider à mieux adapter le traitement aux patients. Ils ont déjà été publiés en ligne dans une version préliminaire ; la version finale sera bientôt publiée dans le « Journal of Clinical Investigation ».
Les patients atteints d’hémophilie A présentent un défaut d’une protéine importante pour la coagulation du sang : le facteur VIII. La plupart des patients reçoivent donc une injection intraveineuse du facteur de coagulation fonctionnel tous les quelques jours comme traitement. Mais fréquemment, et surtout en début de traitement, le système immunitaire reconnaît l’agent injecté comme étranger à l’organisme et l’attaque. Il s’agit de la complication la plus grave du traitement de l’hémophilie car le facteur VIII ne peut alors plus agir.
Dans ces cas, la thérapie de tolérance immunitaire, qui a également été développée à l’hôpital universitaire de Bonn (UKB) il y a plus de 40 ans, est souvent utile. Il s’agit d’injecter régulièrement aux hémophiles une forte dose de facteur VIII pendant plusieurs mois. Le système immunitaire s’habitue ainsi à la protéine injectée et la tolère. Les mécanismes immunitaires sous-jacents sont inconnus.
Cependant, cela ne fonctionne pas toujours. Chez environ 30 % des patients, l’induction de la tolérance ne mène pas au succès. Ainsi, les propres défenses de votre corps continuent d’attaquer et de détruire la protéine facteur VIII, ce qui signifie que le facteur VIII ne peut pas être utilisé pour le traitement. Nous voulions connaître la raison de cela. »
Prof. Dr Johannes Oldenburg, directeur de l’Institut d’hématologie expérimentale et de médecine transfusionnelle, UKB
À cette fin, l’équipe s’est penchée sur deux types de cellules du système immunitaire, les cellules B et les cellules T régulatrices. Les cellules B reconnaissent les molécules étrangères dans le corps et produisent des anticorps contre elles, qui désactivent la fonction de la molécule. Pour le facteur VIII, cela signifie qu’il n’est plus efficace dans le traitement de l’hémophilie.
Frein dans le système immunitaire
Les cellules T régulatrices empêchent une réponse immunitaire d’être trop forte ou de durer trop longtemps. Les chercheurs ont maintenant trouvé un nouveau type parmi eux qui peut agir spécifiquement contre certaines cellules B plutôt que de manière non spécifique contre toutes les réponses immunitaires. « Nous avons pu montrer que la thérapie d’immunotolérance entraîne la génération de lymphocytes T régulateurs qui induisent exclusivement les lymphocytes B contre le facteur VIII à se suicider », explique le Dr.
Janine Becker-Gotot de l’Institut de médecine moléculaire et d’immunologie expérimentale (IMMEI) de l’UKB. « Ces cellules T ont un capteur qui leur permet de reconnaître et de s’attacher aux cellules B correspondantes. De plus, elles ont la capacité d’appuyer sur le bouton d’autodestruction à la surface des cellules B. »
Ce bouton est une molécule appelée PD-1. En l’activant, il démarre un programme dans la cellule B qui entraîne sa mort. Chaque cellule B active a ce bouton. « Nos expériences nous ont permis pour la première fois de détecter des cellules T régulatrices capables d’activer ce bouton d’autodestruction uniquement dans des cellules B très spécifiques, afin d’empêcher spécifiquement les réponses immunitaires indésirables », explique le professeur Dr Christian Kurts, directeur de l’IMMEI.
Plus les lymphocytes B ont de boutons PD-1 contre le facteur VIII à leur surface, plus il est facile pour eux d’être poussés au suicide par une thérapie de tolérance immunitaire. « La quantité de PD-1 varie d’une personne à l’autre »,
explique Becker-Gotot. « Si elle est très faible au départ, il y a de fortes chances que de nombreuses cellules B productrices d’inhibiteurs survivent et continuent à neutraliser le facteur VIII injecté. »
Test pour montrer chez qui la thérapie d’immunotolérance est utile
Fait intéressant, les cellules B produisent également plus de PD-1 une fois qu’elles entrent en contact avec les cellules T régulatrices. « Nous pouvons maintenant tester la force de cette réaction », déclare le chercheur. « Si les niveaux de PD-1 augmentent peu de temps après le début de la thérapie de tolérance immunitaire, puis restent élevés, c’est un signe clair que le traitement va réussir. » L’équipe développe actuellement un test sanguin qui peut être utilisé pour détecter si la thérapie de tolérance immunitaire fonctionne ou non chez les patients pendant le traitement prolongé.
« Nos découvertes ont une grande valeur scientifique fondamentale », explique le professeur Kurts, qui est membre du domaine de recherche transdisciplinaire « Life & Health » à l’Université de Bonn et, comme le Dr Becker-Gotot et le professeur Oldenburg, membre de le Pôle d’Excellence ImmunoSensation. « Et pas seulement pour l’hémophilie, mais aussi pour d’autres maladies congénitales où les protéines manquantes sont remplacées thérapeutiquement. À long terme, elles pourraient également être utilisées pour développer de nouveaux traitements. »
Institutions participantes et financement :
Outre l’IMMEI et l’Institut d’hématologie expérimentale et de médecine transfusionnelle de l’Hôpital universitaire de Bonn, l’Université des sciences appliquées IMC de Krems (Autriche) et l’Université de Melbourne
(Australie) ont participé à l’étude. Le travail a été financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), l’hôpital universitaire de Bonn (Bonfor), un collège d’études supérieures conjoint des universités de Bonn et de Melbourne, la Fondation académique nationale allemande (Studienstiftung des Deutschen Volkes) et l’European « Innovative Medicines Initiative » (IMI).