Les séquelles post-infection virale ont inclus des syndromes neurologiques. Parmi celles-ci, l’association de manifestations parkinsoniennes avec des antécédents d’infection virale remonte à la pandémie de grippe espagnole de 1918, lorsque l’encéphalite léthargique a été reconnue comme une complication à long terme de la grippe. Un nouvel article examine la possibilité de syndromes similaires à la suite de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Introduction
Les infections virales affectent parfois des organes non ciblés, y compris le cerveau, pour provoquer des symptômes neurologiques. Avec l’encéphalite léthargique, le mécanisme était une affinité imputée du virus pour les neurones sécrétant des catécholamines dans le mésencéphale, en particulier dans la substantia nigra et le locus ceruleus, deux zones typiquement affectées dans la maladie de Parkinson (MP). Des lésions inflammatoires ou une activation gliale dans le cerveau pourraient également contribuer ou expliquer les dommages.
La pandémie de COVID-19 en cours a été causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et a causé plus de 500 millions de cas dans le monde. Bien qu’il provoque principalement des symptômes respiratoires, d’autres organes sont également touchés, directement ou indirectement, en raison de la tempête de cytokines induite par le dérèglement de la réponse immuno-inflammatoire.
Les auteurs de l’étude actuelle, à publier en ligne dans la revue Troubles du mouvement, ont examiné le potentiel d’un risque accru de parkinsonisme à la suite d’une infection par le SRAS-CoV-2 par le biais de mécanismes post-viraux acceptés. Ils ont utilisé un modèle de souris qui exprimait l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (hACE2) pour étudier les effets neurologiques de l’infection.
Les animaux ont d’abord été infectés par le virus à des titres croissants. Alors que les doses les plus faibles n’ont causé ni morbidité ni mortalité, les doses moyennes et supérieures ont été associées à des symptômes et/ou à la mortalité dans environ 30 % et 67 % des cas.
Les animaux qui sont morts ou ont été euthanasiés (lorsqu’ils ont perdu 20% ou plus de leur poids) semblaient gravement malades, mais les survivants sont restés euthermiques et avaient des niveaux normaux d’oxygène dans le sang. À 38 jours après la récupération, ils ont ensuite été inoculés à un poison mitochondrial, la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), à des niveaux inférieurs au seuil de toxicité. L’objectif était d’induire certaines des caractéristiques caractéristiques de la MP par la faible inflammation qui en résulte.
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats ont révélé que les animaux récupérés exposés au MPTP développaient plus facilement les caractéristiques de la maladie de Parkinson que les souris infectées et récupérées ou exposées au produit chimique seul. Aucune perte de neurones dopaminergiques n’a été observée dans aucun groupe autre que le groupe infection + MPTP, qui a montré d’un cinquième à un quart plus de dommages que l’infection ou la toxine seule.
Lorsque les terminaux dopaminergiques striataux seuls ont été évalués, les différences étaient significatives, plus de la moitié étant perdues après l’utilisation du MPTP seul ou associé à l’infection, par rapport au véhicule seul. En d’autres termes, malgré la plus faible ampleur de la perte de neurones dopaminergiques, la perte terminale striatale était comparable dans les deux groupes, indiquant la plus grande sensibilité de ce dernier au stress oxydatif induit par les dommages mitochondriaux.
La densité microgliale a été évaluée au repos et à l’état activé dans la région du striatum dorsolatéral dans ces groupes. Cela a montré des différences marquées entre les groupes dans les proportions individuelles de microglie au repos par rapport à la microglie activée, mais pas le nombre total. Autrement dit, dans le groupe infection-MPTP, la microglie au repos a été réduite de plus d’un tiers par rapport à toute autre. Les microglies actives étaient, quant à elles, augmentées de 300 % dans ce groupe.
La densité de la microglie activée a augmenté d’environ 110 % et 180 % dans les deux groupes MPTP, l’ancien MPTP seul par rapport au véhicule seul et le dernier infection-MPTP par rapport à l’infection seule.
Quelles sont les implications ?
Cette étude suggère la nécessité de comprendre le risque de MP post-COVID-19 chez les long-courriers et les patients présentant des séquelles COVID-19 post-aiguës à long terme. Dans cette étude, il était clair que l’infection seule ne provoquait ni inflammation cérébrale ni mort des neurones dopaminergiques, excluant la toxicité virale directe comme cause de la maladie de Parkinson. Or, ces neurones ont été sensibilisés par l’infection aux effets néfastes du stress mitochondrial, induit par une toxine à un niveau insuffisant à lui seul pour provoquer une perte neuronale.
Cela ressemble aux rapports antérieurs sur les séquelles neurologiques de la pandémie de grippe. Une étude a montré que les humains qui se sont remis de la grippe espagnole présentaient un risque de maladie de Parkinson 73 % plus élevé. Dans des études précédentes, la dose de MPTP était le double de celle requise pour produire une perte dopaminergique dans la présente étude. « Cela suggère que bien que différents virus puissent sensibiliser le cerveau à des agressions ultérieures, la dose de virus SARS-CoV-2 utilisée ici est un agent sensibilisant plus fort que le virus de la grippe CA/09 H1N1.”
Le mécanisme semble être via la tempête de cytokines induite par la présence du virus, qui conduit à une inflammation systémique. Ainsi, une augmentation transitoire des symptômes parkinsoniens peut être attendue, mais en gardant à l’esprit la sensibilité accrue de ces neurones aux blessures suite à une infection par le SRAS-CoV-2 par rapport à la grippe.
Au cours de ce bouleversement, les cytokines et les chimiokines périphériques peuvent voyager vers le cerveau et traverser la barrière hémato-encéphalique à travers les lits capillaires tout en influençant également l’activité cérébrale à travers les glymphatiques du cerveau. Des produits chimiques inflammatoires comme ceux-ci activent le système immunitaire inné, à savoir les astrocytes et la microglie du parenchyme cérébral. Le résultat est une sécrétion supplémentaire de protéines inflammatoires, créant un milieu dans lequel les neurones sont très sensibles à d’autres lésions.
La densité microgliale la plus élevée par rapport à la densité neuronale se trouve dans le noyau strié, la cible de la neurodégénérescence dans la MP. Cela le rend particulièrement vulnérable aux dommages oxydatifs causés par les radicaux réactifs de l’oxygène et les lésions mitochondriales. Bien que les effets puissent être graduels plutôt qu’aigus, le résultat est une susceptibilité persistante à d’autres lésions qui prédisposent les cellules à l’apoptose ou à la mort suite à tout type d’agression environnementale ou génétique.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les effets du « deuxième coup », en utilisant d’autres agents qui agissent sur d’autres parties des mitochondries. Encore une fois, l’impact de la vaccination ou du traitement COVID-19 sur les séquelles neurologiques futures reste à identifier car les vaccins antigrippaux et le médicament antigrippal oseltamivir ont tous deux été associés à l’élimination de l’effet sensibilisant du deuxième coup avec MPTP.
Pendant ce temps, disent les scientifiques, «pour les plus de 100 millions de personnes dans le monde qui ont survécu au COVID-19, sans bénéficier de l’accès aux vaccins, les conséquences à long terme de l’infection, y compris l’augmentation du risque de développer la maladie de Parkinson, doivent être comprises. Il est également essentiel que nos prestataires de soins de santé et nos agences gouvernementales se préparent à ce potentiel.”
