La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dure depuis 2019 et a considérablement affecté le système de santé et l’économie mondiaux. Cette pandémie a été causée par l’épidémie rapide de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui a fait plus de 6,27 millions de morts dans le monde.
Les scientifiques ont caractérisé le SRAS-CoV-2 comme un virus à ARNm à sens positif appartenant à la famille des Coronaviridae et au genre Betacoronavirus. Deux autres coronavirus qui ont provoqué une épidémie au cours des deux dernières décennies sont le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV).
Sommaire
Arrière-plan
La mutation continue des génomes du SRAS-CoV-2 a remis en question l’efficacité des vaccins COVID-19 disponibles. Les scientifiques ont signalé l’émergence de plusieurs variantes et les ont classées en variantes préoccupantes (VOC) et variantes d’intérêt (VOI). Parmi les COV, la variante Omicron (B.1.1.529) est actuellement devenue la souche dominante en circulation dans de nombreuses régions du monde. Cette variante est hautement transmissible et a la capacité d’échapper aux réponses immunitaires provoquées par la vaccination contre le COVID-19 et l’infection naturelle. L’efficacité réduite des vaccins disponibles contre les COV a conduit à un besoin urgent de créer des agents anti-coronaviraux disponibles par voie orale pour protéger les individus contre le virus.
Les chercheurs ont déclaré que l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRp) est un élément clé de la machinerie de réplication virale et a été considérée comme une cible importante pour le développement de médicaments anti-SRAS-CoV-2. Plusieurs analogues de nucléosides et de nucléotides, par exemple le remdesivir, le favipiravir, l’AT-527 et le molnupiravir, ont été réutilisés pour le traitement de l’infection au COVID-19.
Même si le remdesivir s’est avéré efficace contre l’infection par le SRAS-CoV-2, il doit être administré par voie intraveineuse, ce qui limite son utilisation en milieu clinique. Plusieurs études ont révélé que le nucléoside parent du remdesivir, le GS-441524, est un analogue d’adénosine 1′-cyano-substitué qui possède des activités antivirales de grande envergure dans plusieurs familles virales.
Par conséquent, les scientifiques pensent que le GS-441524 pourrait être utilisé comme composé principal pour concevoir des médicaments anti-SARS-CoV-2 pour administration orale. Des études récentes ont rapporté que deux dérivés du GS-441524, à savoir le GS-621763 et le VV116, présentaient le potentiel d’administration orale pour le traitement du SRAS-CoV-2.
Une nouvelle étude
Une nouvelle étude publiée dans Science Médecine translationnelle a révélé qu’ATV006, qui est un promédicament 5′-hydroxyl-isobutyryle, possède des profils pharmacocinétiques (PK) oraux extraordinaires chez les rats et les singes cynomolgus et a présenté une activité antivirale significative contre la souche SARS-COV-2 ancestrale ainsi que les COV.
Dans cette étude, les scientifiques ont conçu et synthétisé une série de dérivés du GS-441524 en incorporant des acides gras à chaîne courte (SCFA) ou une modification des acides aminés. Ces modifications ont aidé à masquer les dérivés polaires d’hydroxyle ou d’acide aminé. Les chercheurs ont évalué l’activité antivirale de ces composés contre la souche ancestrale du SRAS-CoV-2 et les COV, tels que l’Omicron, le Beta et le Delta dans les cultures de cellules Vero-E6 et Huh7.
Les scientifiques ont utilisé trois modèles de souris SARS-CoV-2 dans cette étude, qui comprenaient des souris avec hACE2 adénoviral (Ad5-hACE2), hACE2 knock-in au locus du gène mace2 (KI-hACE2) et K18-hACE2 transgénique. L’efficacité thérapeutique d’ATV006 a été évaluée en fonction du poids de la souris traitée/non traitée, de la détection virale via divers tests, de l’analyse d’immunomarquage, de la qRT-PCR, de l’histopathologie et de l’analyse de survie.
Principales conclusions
Les chercheurs ont déclaré que parmi les composés synthétisés, l’analogue d’isobutyryl adénosine ATV006 a révélé une absorption orale améliorée et pourrait inhiber efficacement la réplication du SARS-CoV-2. Fait important, ce médicament s’est avéré efficace contre deux COV, à savoir les variantes Delta et Omicron. Plus important encore, par rapport au remdesivir, les scientifiques ont déclaré que l’ATV006 est structurellement plus simple et peut être synthétisé facilement par un processus de transformation en trois étapes avec le GS-441524 comme composé de départ. Par conséquent, cela accélérera non seulement le temps de production, mais réduira également le coût de production.
Les chercheurs ont déclaré qu’ATV006 et le remdesivir partagent un mécanisme similaire d’inhibition de la polymérase virale, c’est-à-dire en ciblant RdRp. Plusieurs études ont rapporté que le GS-441524 est efficace contre de nombreux virus appartenant à la famille des Coronaviridae, des Filoviridae et des Paramyxoviridae, ce qui indique une large application de l’ATV006.
Dans cette étude, les chercheurs ont testé l’efficacité d’ATV006 contre le virus SARS-CoV-2 par trois modes de souris différents testés par quatre groupes de recherche indépendants, et les résultats de tous les modèles de souris étaient cohérents et ont montré une activité antivirale robuste.
Parmi les trois modèles de souris, les souris K18-hACE2 très sensibles ont été utilisées pour des études prophylactiques et thérapeutiques. Dans le modèle prophylactique, les scientifiques ont révélé qu’ATV006 pouvait efficacement empêcher la mort des souris K18-hACE2 infectées par la variante SARS-CoV-2 Delta. En effet, le composé médicamenteux pourrait inhiber efficacement la réplication du SRAS-CoV-2 au début de l’infection.
Conclusion
Une limitation clé de l’étude est qu’elle inclut des modèles de souris SARS-CoV-2 qui ne peuvent pas imiter complètement la pathogenèse de la maladie liée à l’infection par le SARS-CoV-2 chez l’homme. Par conséquent, d’autres études doivent être menées pour déterminer l’activité antivirale d’ATV006 chez l’homme. À l’avenir, la biodisponibilité orale de l’ATV006 devra être déterminée chez l’homme ainsi que son schéma posologique.
