Une analyse génomique approfondie révèle comment les troubles psychiatriques se regroupent en cinq familles biologiques, exposant des voies communes et identifiant où leurs racines génétiques divergent.
Étude : Cartographie du paysage génétique de 14 troubles psychiatriques. Crédit d'image : GrAl/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Naturescientifiques du groupe de travail sur les troubles croisés du Psychiatric Genomics Consortium (CDG3) ont analysé les données génétiques de 14 troubles psychiatriques pour évaluer dans quelle mesure le risque génétique est partagé entre les troubles et dans quelle mesure il est spécifique à un trouble.
Ils ont identifié cinq facteurs sous-jacents majeurs expliquant, en moyenne, environ les deux tiers de la variance génétique de chaque trouble, bien que certaines affections, comme le syndrome de Gilles de la Tourette, conservent une variance spécifique à la maladie substantielle, et ont trouvé 238 loci associés à au moins un des facteurs de troubles croisés, dont 27 locus partagés par deux facteurs ou plus.
L'analyse a également identifié des centaines de locus qui différencient des paires de troubles, en particulier ceux provenant de différents facteurs génomiques, les troubles au sein du même facteur montrant très peu de loci de différenciation, ce qui est cohérent avec une forte similarité au sein du facteur.
Leurs résultats offrent un aperçu d’une classification et d’un traitement psychiatriques plus biologiquement fondés.
Sommaire
Comorbidité élevée et diagnostics flous
Les troubles psychiatriques sont extrêmement fréquents : environ la moitié des personnes répondent aux critères diagnostiques d’une ou plusieurs affections au cours de leur vie. De nombreuses personnes souffrent de troubles multiples et les taux élevés de comorbidité rendent difficile l’établissement de limites nettes entre les catégories diagnostiques. Parce que les diagnostics reposent sur des symptômes plutôt que sur des mécanismes biologiques, les causes sous-jacentes restent mal comprises.
Les progrès de la génomique psychiatrique ont révélé des centaines de variantes génétiques corrélées, dont plusieurs influencent simultanément plusieurs troubles. Ces résultats mettent en évidence des corrélations génétiques substantielles entre les conditions, suggérant des fondements biologiques partagés.
Conception d'analyse génomique de troubles croisés
Par rapport aux efforts antérieurs portant sur les troubles croisés, cette analyse a bénéficié de tailles d’échantillon beaucoup plus grandes et de l’inclusion des troubles liés à l’usage de substances. Étant donné que la diversité ancestrale variait considérablement selon les ensembles de données, les analyses principales étaient limitées aux participants d'ascendance génétique de type européen, avec des contrôles supplémentaires d'ascendance croisée qui étaient souvent sous-alimentés et donc interprétés avec prudence.
Les chercheurs ont compilé une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) des statistiques récapitulatives pour 14 troubles psychiatriques, tirées de critères diagnostiques manuels et de GWAS ensembles de données alimentés par ces critères.
Ceux-ci comprenaient des résultats mis à jour pour huit troubles issus d'analyses antérieures du Cross Disorder Group, à savoir l'anorexie mentale, le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), troubles du spectre autistique, trouble bipolaire, dépression majeure, trouble obsessionnel compulsif (TOC), la schizophrénie et le syndrome de Tourette, ainsi que six troubles nouvellement ajoutés (troubles liés à la consommation d'alcool, de cannabis et d'opioïdes, troubles anxieux, trouble de stress post-traumatique (SSPT), et dépendance à la nicotine).
La taille des échantillons variait et la plupart des analyses étaient limitées aux personnes d'ascendance génétique de type européen afin de garantir la comparabilité statistique. CDG3 représente une amélioration substantielle de la puissance statistique et de la couverture des troubles par rapport aux versions antérieures CDG1 et CDG2 analyses.
Plusieurs cadres d'analyse ont été utilisés. Régression du score de déséquilibre de liaison (LDSC) a été utilisé pour estimer les associations génétiques à l'échelle du génome entre les troubles. Popcorn a évalué les corrélations génétiques croisées pour évaluer la généralisabilité. MiXeR, un modèle de mélange causal bivarié, a quantifié le nombre total de variantes causales partagées, quelle que soit la direction de l'effet.
Modélisation d'équations structurelles génomiques (SEM génomique) ont identifié des facteurs génétiques latents sous-jacents au risque partagé entre les troubles. Cette approche a évalué plusieurs structures de modèles, notamment un modèle corrélé à cinq facteurs et un modèle hiérarchique à facteurs p représentant la psychopathologie générale. Analyse locale de l'association des covariantes (LAVE) a examiné les corrélations génétiques régionales dans 1 093 déséquilibres de liaison (LD)- des régions génomiques indépendantes, identifiant des points chauds dans lesquels plusieurs troubles partageaient une architecture génétique locale.
L'étude a également utilisé des cas de cas GWAS (CC GWAS) pour identifier les loci qui distinguent les troubles, presque tous les loci distinguant les troubles se produisant entre des troubles attribués à différents facteurs génomiques, et presque aucun ne se produisant entre des troubles au sein du même facteur, soutenant la structure factorielle.
Ensemble, ces méthodes ont triangulé le chevauchement génétique du point de vue mondial, régional, fonctionnel et spécifique à un locus.
Risque génétique partagé et spécifique à un trouble
À l’échelle du génome LDSC les analyses ont montré un chevauchement génétique étendu entre les 14 troubles, formant des groupes de corrélation particulièrement forte, comme la dépression majeure avec l'anxiété et SSPTet la schizophrénie avec trouble bipolaire.
Les analyses croisées d'ascendance ont indiqué que certains résultats, tels que la schizophrénie, semblaient plus cohérents dans les ensembles de données de type européen et asiatique. En revanche, d’autres, comme SSPT et la dépression majeure, ont montré une plus faible cohérence entre les populations et restent limitées par une puissance statistique insuffisante.
Les analyses MiXeR ont révélé que les troubles partageaient plus de variantes causales que ne le laissent penser les auteurs. LDSC corrélations, suggérant que les variantes les plus partagées influencent les troubles dans la même direction.
SEM génomique identifié cinq facteurs génétiques latents, compulsifs (anorexie mentale, TOCTourette), schizophrénie, bipolaire, neurodéveloppemental (autisme, TDAHTourette), internalisant (dépression majeure, SSPTanxiété) et les troubles liés à l’usage de substances (SUD) (alcool, cannabis, consommation d’opioïdes, dépendance à la nicotine et charge croisée plus faible provenant de TDAH).
Ces facteurs expliquent la majeure partie de l'héritabilité de chaque trouble attribuable aux polymorphismes mononucléotidiques (SNP), bien que le syndrome de Gilles de la Tourette présente une variance génétique substantielle spécifique à la maladie.
Un facteur p d'ordre supérieur expliquait la variance partagée entre les cinq facteurs, la plus forte influence sur les troubles d'intériorisation, mais avec une hétérogénéité significative entre les cinq facteurs. SNPindiquant que les signaux spécifiques à un facteur restent essentiels pour capturer les effets génétiques divergents et que le facteur p seul est insuffisant pour représenter l'architecture génétique de la psychopathologie.
Les corrélations entre les facteurs et les traits externes ont montré des modèles significatifs, notamment des liens étroits avec le névrosisme, la sensibilité au stress et les tendances suicidaires, ainsi que des associations distinctes avec les performances cognitives et les caractéristiques socio-économiques pour certains facteurs.
LAVE les analyses ont identifié 101 points chauds génomiques où plusieurs troubles partageaient des corrélations locales significatives, avec un chevauchement particulièrement dense entre la dépression majeure, l'anxiété, la dépression majeure, SSPTet bipolaire, schizophrénie.
Vers une psychiatrie biologiquement fondée
Cette analyse à grande échelle montre que les troubles psychiatriques partagent des fondements génétiques substantiels, cinq grands facteurs génomiques expliquant une grande partie de leur risque héréditaire. L’architecture partagée la plus forte a été observée pour la schizophrénie, le trouble bipolaire et les troubles d’intériorisation, qui comportaient tous très peu de loci spécifiques au trouble. CC GWAS analyses, renforçant leur haut degré de similarité génétique.
Les analyses biologiques ont mis en évidence des voies cellulaires distinctes sous-tendant différents facteurs, tels que l'implication des neurones excitateurs dans la schizophrénie et le trouble bipolaire, et les processus liés aux oligodendrocytes dans les troubles d'intériorisation, de nombreux gènes pléiotropes montrant une expression élevée dans les tissus cérébraux fœtaux et précoces, pointant vers des mécanismes de développement importants.
Ces résultats soutiennent l’évolution vers un système de classification psychiatrique plus biologiquement informé qui complète plutôt que remplace les diagnostics existants basés sur les symptômes.
Les points forts comprennent une taille d’échantillon sans précédent, diverses méthodes d’analyse et l’intégration d’informations à l’échelle du génome, régionales et fonctionnelles.
Les limites incluent une représentation ancestrale inégale, qui a nécessité de limiter la plupart des analyses à des ensembles de données de type européen ; variation considérable dans GWAS tailles d'échantillons ; la possibilité de corrélations gonflantes d'accouplement assorti de traits croisés ; erreur de classification diagnostique ; et une précision diagnostique variable selon les études.
Malgré ces limites, les travaux fournissent une carte complète de l’architecture génétique partagée et identifient des cibles prometteuses pour les futures recherches mécanistes et développement thérapeutique.
