Une nouvelle recherche découvre plus de 1 300 loci génétiques à l’origine du syndrome métabolique, révélant des liens avec les tissus cérébraux et offrant des informations sur des stratégies de santé adaptées à l’ensemble des populations.
Étude : L'analyse génomique multivariée de 5 millions de personnes élucide l'architecture génétique des composants partagés du syndrome métabolique. Crédit d'image : Lightspring/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Génétique naturelle, Les chercheurs ont mené une étude d'association multivariée à grande échelle à l'échelle du génome (GWAS) du syndrome métabolique (MetS) en Europe, analysant les corrélations génétiques entre les composants du MetS.
Ils ont identifié 1 650 SNP principaux dans 939 locus génétiques, dont 1 307 locus génétiques étaient liés au MetS, enrichis en tissus cérébraux, et ont découvert 11 gènes clés. Parmi ces loci, 82 SNP étaient indépendants des résultats GWAS du composant MetS, suggérant des contributions génétiques uniques.
En outre, ils ont démontré que les scores de risque polygénique (PRS) présentaient un fort pouvoir prédictif, les individus appartenant au décile supérieur du PRS ayant un risque 2,21 fois plus élevé de développer un MetS par rapport à ceux du décile inférieur. Cela a été démontré dans les populations européennes et est-asiatiques.
Sommaire
Arrière-plan
Le MetS est un groupe de facteurs de risque, notamment l'obésité centrale, la dyslipidémie, l'hypertension et une intolérance au glucose, qui augmentent le risque de maladie cardiovasculaire et de diabète de type 2 (DT2). Ces traits sont souvent familiaux, indiquant une base génétique partagée, avec des estimations d'héritabilité comprises entre 0,10 et 0,61. Alors que GWAS a identifié des variantes génétiques liées à des composants individuels du MetS, la génétique sous-jacente au risque partagé entre les composants, la base génétique du risque partagé entre ces composants a été moins bien comprise.
Les efforts antérieurs, comme les analyses de regroupement et de colocalisation, se sont concentrés principalement sur les variantes du DT2, mais ces méthodes ne parviennent pas à expliquer la base génétique partagée de tous les traits MetS. Les approches GWAS traditionnelles catégorisent le MetS en fonction de critères spécifiques, ce qui peut introduire de la variabilité et limiter la compréhension de son architecture génétique. Les approches multivariées, telles que la modélisation d'équations structurelles génomiques (SEM), offrent une plus grande flexibilité et précision dans la découverte de voies génétiques communes.
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé l'architecture génétique partagée du MetS dans une grande cohorte européenne, identifiant les liens génétiques clés grâce au SEM génomique, à la priorisation des gènes et à l'analyse du score de risque polygénique (PRS) dans plusieurs populations tout en explorant également les associations avec divers résultats pour la santé.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont examiné le MetS grâce à une analyse génétique à plusieurs composants, sélectionnant sept traits clés : indice de masse corporelle (IMC), tour de taille (WC), DT2, glycémie à jeun (FG), hypertension (HTN), lipoprotéines de haute densité (HDL) , et les triglycérides (TG). La taille effective des échantillons se situait entre 151 188 et 1 253 277.
Pour éviter le chevauchement entre les ensembles de données de découverte et de validation, une cohorte exclue de la UK Biobank (UKB) a été créée pour les analyses post-GWAS. Une méta-analyse à effets fixes a été réalisée pour le DT2 et le HTN, en utilisant les statistiques récapitulatives GWAS de UKB, FinnGen, MVP et autres. Le contrôle de qualité comprenait le filtrage des SNP en fonction des types d'allèles, de la fréquence des allèles mineurs et de la qualité de l'imputation.
Des analyses factorielles exploratoires et confirmatoires (EFA et CFA) ont identifié des facteurs latents expliquant les composants du MetS. Trois facteurs ont été identifiés – l’obésité, la résistance à l’insuline/HTN et la dyslipidémie – représentant ensemble 70,2 % de la variance des traits MetS. Les corrélations génétiques et l'héritabilité basée sur le SNP ont été estimées.
De plus, un GWAS multivarié a été réalisé pour découvrir les associations de SNP avec les facteurs MetS, et la priorisation des gènes a été obtenue grâce à une cartographie fonctionnelle. Enfin, la PRS et la randomisation mendélienne à deux échantillons (TSMR) ont été appliquées pour évaluer les relations causales entre le MetS et d'autres résultats de santé, étayées par une comparaison entre populations utilisant des données d'Asie de l'Est.
Résultats et discussion
Trois facteurs latents, l'obésité, la résistance à l'insuline/HTN et la dyslipidémie, représentaient ensemble 70,2 % de la variance des sept composantes du MetS. Ce modèle corrélé à trois facteurs a fourni de bons indices d'ajustement, renforçant la compréhension que le MetS est un trait multidimensionnel plutôt qu'un trait pouvant être expliqué par un seul facteur.
Un GWAS multivarié a identifié 1 650 SNP principaux sur 939 loci génétiques. Au total, 1 307 de ces SNP ont été jugés indépendants des signaux précédemment signalés. Notamment, 82 SNP étaient indépendants des résultats GWAS du composant MetS, suggérant des contributions génétiques uniques.
L'analyse de corrélation génétique a révélé des associations significatives entre le MetS et 82 traits externes après correction, avec des chevauchements importants identifiés avec les maladies cardiovasculaires, la stéatose hépatique non alcoolique et les fonctions cognitives. L'héritabilité était particulièrement enrichie dans les régions génomiques conservées et les tissus cérébraux, soulignant l'importance des mécanismes liés au cerveau dans le MetS.
Plusieurs associations significatives avec le MetS ont été identifiées dans divers tissus. Au total, 11 gènes cibles ont été identifiés, dont BCL7B, AMHR2, FEZ2, HM13, MLXIPL, MYO1F, MED23, RBM6, SP1, RFT1, et STRA13. L'analyse PRS a démontré un rapport de cotes croissant pour le risque MetS avec des déciles PRS plus élevés, avec une association notable entre le MetS PRS et l'incidence des maladies cardiovasculaires.
En outre, des associations causales significatives ont été établies entre le MetS et 29 problèmes de santé, notamment les cardiopathies ischémiques, l'insuffisance rénale et la stéatose hépatique non alcoolique, indiquant l'impact considérable du MetS sur divers systèmes corporels et problèmes de santé.
Cette étude démontre la transférabilité des connaissances génétiques des populations européennes vers les populations d'Asie de l'Est, fournissant ainsi des informations précieuses pour le développement de stratégies de prévention ciblées et d'approches thérapeutiques personnalisées. Cependant, l'étude est limitée par l'accent mis sur l'ascendance européenne, la variation potentielle des effets du SNP d'une population à l'autre, le recours à la covariance génétique pour le modèle factoriel, les mises à jour périodiques des définitions du MetS et les données GWAS limitées pour les populations non européennes.
Conclusion
En conclusion, l’étude a identifié des facteurs génétiques partagés influençant les composants du MetS et a établi des associations significatives avec divers résultats pour la santé, soulignant l’importance des tissus cérébraux dans ces voies.
Les résultats suggèrent également que les connaissances génétiques acquises auprès des populations européennes pourraient s'appliquer aux populations d'Asie de l'Est, ce qui indique une pertinence plus large pour les recherches futures et les interventions potentielles.
