Une étude multidisciplinaire dirigée par Vanja Nagy (LBI-RUD/CeMM/Medical University of Vienna) et Josef Penninger (UBC/IMBA) a caractérisé un nouveau gène, connu sous le nom de FIBCD1, comme étant probablement à l’origine d’un nouveau trouble neurodéveloppemental rare. En utilisant les données de deux jeunes patients présentant des symptômes neurologiques, les chercheurs des deux groupes ont trouvé des preuves d’une nouvelle fonction du gène FIBCD1 dans le cerveau et d’un rôle potentiellement central dans des maladies telles que l’autisme, le TDAH, la schizophrénie et les troubles neurodégénératifs, y compris la maladie d’Alzheimer. L’étude apporte une contribution importante à la compréhension de la matrice extracellulaire dans le cerveau et de ses maladies neurologiques associées.
La matrice extracellulaire (ECM) est le tissu du cerveau qui entoure les cellules d’une manière semblable à un maillage pour soutenir et instruire la fonction cérébrale dans cette région respective. L’ECM assure la stabilité des cellules cérébrales pour permettre un bon fonctionnement, y compris le stockage de la mémoire à long terme, et représente environ un cinquième du volume cérébral. Jusqu’à présent, peu de récepteurs cellulaires pour la signalisation ECM ont été identifiés, mais aucune association avec une maladie neurologique congénitale n’a été faite. Pour la première fois, des chercheurs de deux groupes – le groupe de Vanja Nagy de l’Institut Ludwig Boltzmann des maladies rares et non diagnostiquées (LBI-RUD), le Centre de recherche CeMM pour la médecine moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences (OeAW) et le groupe de Josef Penninger de l’Université de la Colombie-Britannique (UBC) et de l’Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l’Académie autrichienne des sciences (OeAW) – ont caractérisé le FIBCD1 comme étant un récepteur des composants «sucre» de la MEC et l’ont lié à une génétique rare maladie neurologique.
Jusqu’à présent, nous n’étions au courant du FIBCD1 que dans un contexte immunologique, et il n’avait jamais été étudié dans le cerveau ou en lien avec le fonctionnement de notre système nerveux central. FIBCD1 est fortement exprimé dans le cerveau et se lie aux molécules à base de sucre. Étant donné que l’ECM du cerveau se compose principalement de « sucre », nous avons émis l’hypothèse que le récepteur doit contribuer au fonctionnement du cerveau par la liaison et/ou la signalisation de l’ECM. »
Vanja Nagy, chercheuse principale de l’étude
Récepteurs FIBCD1 mutés chez les patients atteints de troubles neurologiques
Les premiers auteurs Christopher Fell (LBI-RUD/CeMM) et Astrid Hagelkruys (IMBA) ont utilisé des modèles de souris knockdown fly et knockout, ainsi qu’une série de en silicone et in vitro expériences, pour démontrer que FIBCD1 est en effet un récepteur pour les composants ECM dans le cerveau. Leurs travaux ont confirmé que l’absence de FIBCD1 peut entraîner des troubles du système nerveux qui affectent le comportement et le dysfonctionnement cellulaire chez les modèles animaux. « Cela nous a permis de conclure que des variantes délétères de FIBCD1 pourraient également provoquer des troubles neurologiques chez l’homme », ont expliqué Fell et Hagelkruys. Cette conclusion est également étayée par les données de deux jeunes patients présentant des symptômes neurodéveloppementaux, l’un des États-Unis et l’autre de Chine, pour lesquels aucun diagnostic n’a pu être posé avant la caractérisation de l’expression et de la fonction de FIBCD1 dans les neurones cérébraux. Les deux patients souffrent de divers symptômes dévastateurs affectant principalement leur système nerveux central, notamment le trouble du spectre autistique et le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH), des étapes de développement retardées, des troubles du langage et des anomalies structurelles du cerveau. Chez les deux patients, une mutation ou une variante de FIBCD1 a été identifiée, établissant ainsi une étape diagnostique importante.
Le lien entre FIBCD1 et le cerveau soulève de nombreuses nouvelles questions
« Nous avons déjà pu voir dans les modèles animaux que l’inactivation de FIBCD1 conduit à des perturbations fonctionnelles neuronales massives », explique Vanja Nagy. « Chez les patients affectés, nous avons déterminé que dans les deux cas, les variants FIBCD1 identifiés sont sans fonction – la liaison aux sucres ne fonctionne pas. Nous avons donc déterminé que cela pourrait être le mécanisme pathologique sous-jacent possible dans la maladie des patients. Malgré ce fait, les symptômes des deux patients étaient remarquablement différents : alors que l’un des patients avait des anomalies structurelles dans le cerveau, l’autre patient n’en avait pas. « Pour être en mesure de déterminer plus concrètement la fonction de FIBCD1 dans le système nerveux central humain et ce qu’il peut déclencher en cas de mutation, une cohorte d’étude beaucoup plus importante est nécessaire », a ajouté Nagy.
Collaboration intensive pour la recherche sur les maladies rares
L’étude représente une énorme étape scientifique à plusieurs égards : d’une part, l’identification et la caractérisation de FIBCD1 dans le cerveau ont apporté une contribution importante à notre compréhension de l’ECM. D’autre part, il illustre le niveau considérable de collaboration nécessaire pour la recherche sur les maladies rares : un total de 29 experts de 24 institutions de 7 pays différents ont collaboré pour identifier un nouveau gène, FIBCD1, qui s’est avéré être probablement responsable de symptômes neurodéveloppementaux chez deux patients non apparentés de différents pays. « Le diagnostic des patients atteints de maladies rares n’est pas seulement d’une importance énorme pour les personnes concernées elles-mêmes. Il contribue également de manière cruciale à une meilleure compréhension des connexions moléculaires dans notre corps, des fonctions de nos gènes, et donc au développement de meilleures thérapies. pour de nombreuses autres maladies courantes », explique Nagy.
