Les scientifiques identifient six gènes liés au risque de cancer, révélant ainsi des informations sur la prédisposition au cancer qui pourraient améliorer le dépistage et le traitement.
Une étude récemment publiée dans Génétique naturelle identifie quatre gènes associés à un risque accru de cancer et quatre gènes présentant des variantes rares associés à un risque réduit de cancer.
Sommaire
Arrière-plan
Il a été constaté qu’une fraction des cancers se développent chez des individus présentant des variantes pathogènes germinales dans les gènes associés à un risque accru de cancer. Les variantes germinales identifiées dans les gènes BRCA1 et BRCA2 ont considérablement amélioré la détection du cancer à un stade précoce et le développement de médicaments ciblés.
Les variantes génétiques associées à un risque élevé de cancer sont rares en raison de la forte sélection négative. Le séquençage du génome entier est efficace pour identifier les variantes susceptibles de provoquer une perte de fonction d'un gène.
Ce type d'analyse dans les populations fondatrices, comme les Islandais, s'est avéré faciliter le processus de découverte. L’effet fondateur permet aux variantes sélectionnées négativement de devenir plus courantes que celles des populations plus non consanguines.
Dans cette étude, les scientifiques ont recherché des variantes germinales rares associées au risque de cancer dans trois grands ensembles de données génétiques, comprenant 130 991 cas de cancer et 733 486 témoins provenant d’Islande, de Norvège et du Royaume-Uni.
Observations importantes
Les scientifiques ont mené des associations de charges de variantes rares basées sur des gènes avec 22 sites de cancer sur trois grands ensembles de données génétiques.
L'analyse a identifié 34 gènes associés au risque de cancer, y compris des variantes rares jusqu'alors non identifiées dans six gènes.
Gènes associés à un risque réduit de cancer
L’étude a révélé que la perte hétérozygote de PPP1R15A est associée à un risque inférieur de 53 % de cancer du sein. PPP1R15A code pour une protéine régulatrice clé de la voie intégrée de réponse au stress, qui est activée en réponse à divers facteurs de stress.
L'activation de la voie intégrée de réponse au stress est associée à une régulation négative globale de la synthèse des protéines et à une activation sélective des gènes sensibles au stress pour maintenir l'homéostasie. Cependant, une réponse continue au stress peut déclencher la mort cellulaire.
La voie intégrée de réponse au stress joue un double rôle dans le cancer en servant à la fois de suppresseur et de promoteur de tumeur. Les études portant sur l’activation de voies intégrées de réponse au stress en tant que stratégie thérapeutique ont produit des résultats mitigés.
Alors que certaines études ont montré une réduction de la prolifération et des métastases des cellules cancéreuses du sein suite à l'inhibition de PPP1R15A, certaines ont découvert que les cellules cancéreuses peuvent utiliser la voie intégrée de réponse au stress pour favoriser la survie et la croissance.
L'étude actuelle a rapporté que la perte de la lignée germinale PPP1R15A protège contre le cancer du sein, ce qui soutient le rôle suppresseur de tumeur de la voie intégrée de réponse au stress.
Semblable à PPP1R15A, l’étude a révélé que la perte d’AURKB était associée à un risque 16 % inférieur de cancer, quels que soient les sièges du cancer. AURKB code pour l'aurora kinase B, qui agit comme un régulateur clé de la mitose.
L'Aurora kinase B s'est avérée surexprimée dans divers cancers. Plusieurs essais cliniques ont été menés pour explorer les effets anticancéreux des inhibiteurs à petites molécules ciblant cette protéine.
Gènes associés à un risque accru de cancer
L’étude a identifié des variantes de codage rares dans BIK associées à un risque accru de cancer de la prostate. BIK est membre du groupe de protéines pro-apoptotiques uniquement BH3.
Les preuves existantes indiquent que BIK agit comme suppresseur de tumeur dans plusieurs tissus humains. La présente étude a montré que la BIK est fortement exprimée dans les tissus prostatiques et que les variantes de perte de fonction dans la BIK sont exclusivement associées au risque de cancer de la prostate.
Semblable au cancer de la prostate, un risque accru de cancer colorectal s’est avéré associé à une perte de variantes fonctionnelles de l’ATG12. ATG12 code pour la protéine 12 liée à l'autophagie (ATG12) qui joue un rôle important dans le processus d'autophagie.
Les preuves existantes indiquent que l'autophagie agit comme un processus de suppression de la tumeur au stade précoce du cancer ; cependant, au stade avancé du cancer, l’autophagie aide les cellules cancéreuses à survivre et à métastaser.
Outre l’autophagie, ATG12 régule la mort cellulaire en inactivant les protéines Bcl-2 favorables à la survie. Il a été démontré que l’expression ectopique d’ATG12 induit la mort des cellules cancéreuses du côlon. Ces observations mettent collectivement en évidence le rôle suppresseur de tumeur de l'ATG12 dans le cancer colorectal.
L'étude a en outre identifié des variantes de perte de fonction dans CMTR2 qui étaient particulièrement associées à un risque accru d'adénocarcinome du poumon et de mélanome cutané. CMTR2 s'est avéré associé à des sites de cancer présentant de forts facteurs de risque environnementaux, tels que le tabagisme pour le cancer du poumon et le rayonnement ultraviolet pour le cancer de la peau.
CMTR2 est une méthyltransférase qui agit comme un régulateur clé de l'expression des gènes. Plusieurs études ont montré les activités suppressives de tumeur du CMTR2.
TG était le quatrième gène identifié dans l’étude à être associé à un risque accru de cancer de la thyroïde. TG code pour la thyroglobuline, qui est le précurseur de l'hormone thyroïdienne.
Des études antérieures ont montré que les variantes faux-sens et non-sens du gène TG sont associées à plusieurs affections thyroïdiennes bénignes.
Importance de l’étude
L’étude identifie quatre gènes présentant des variantes rares, à savoir BIK, CMTR2, TG et ATG12, qui sont associés à un risque considérablement accru de cancer.
L'étude identifie également deux gènes, à savoir AURKB et PPP1R15A, associés à un risque réduit de cancer.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude mettent l’accent sur l’autophagie, l’apoptose et la réponse au stress cellulaire comme points centraux pour le développement de nouvelles thérapies.
