une étude identifie une interaction entre le récepteur des œstrogènes et une variante génétique chez les femmes

Dans un article récent publié dans Médecine naturelle, les chercheurs ont cherché à déterminer si l’interaction entre le domaine phospholipase de type patatine contenant 3 (PNPLA3) p.I148M et le sexe féminin au niveau génétique et moléculaire expliquent pourquoi les femmes préménopausées restent protégées contre la stéatose hépatique (FLD) alors qu’une maladie à progression rapide s’ensuit chez certaines femmes péri- et postménopausées.

Arrière-plan

La FLD est un dysfonctionnement métabolique englobant plusieurs pathologies hépatiques, allant de l’accumulation de triglycérides intracellulaires à une lipotoxicité sévère et à la stéatohépatite fibrosante, qui sont toutes les principales causes de maladie(s) hépatique(s), de transplantation hépatique, de carcinome hépatocellulaire (CHC) et de mortalité, en particulier chez les femmes.

Il convient également de noter que la prédisposition génétique et les modificateurs épigénétiques interagissent avec des facteurs environnementaux pour induire des maladies du foie.

Chez les femmes préménopausées, un taux élevé d’œstrogènes (E₂) les niveaux confèrent une protection contre le FLD ; cependant, pendant et après la ménopause, des niveaux élevés d’E2 sont perdus, augmentant ainsi la susceptibilité au développement d’une FLD. La FLD non alcoolique (NAFLD), l’une des principales causes de cirrhose et de CHC, survient également plus chez les femmes que chez les hommes, en particulier chez les femmes ménopausées âgées de ≥ 55 ans. De plus, des études ont montré que la modulation des récepteurs des œstrogènes alpha (ER-α) augmente le risque de stéatohépatite chez les femmes vulnérables.

Même si la variante p.I148M de PNPLA3 représente la proportion la plus élevée d’héritabilité FLD, ses aspects génétiques, moléculaires, expérimentaux et cliniques sont sous-étudiés. Chez les Européens, il représente respectivement 27 % et 16 % de la variance du CHC et de la cirrhose. Pourtant tout in vitro et in vivo les preuves du ou des mécanismes régissant cette association génétique chez les femmes sont floues ou simplement circonstancielles.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont recruté plusieurs cohortes cliniques et basées sur la population générale pour tester la présence d’une interaction entre le sexe féminin et le sexe féminin. PNPLA3 p.I148M et comprendre le mécanisme déterminant la prédisposition génétique à la FLD.

Les chercheurs ont utilisé les données de 1 861 ancêtres européens de la cohorte de biopsie du foie (LBC), qui souffraient probablement de stéatohépatite non alcoolique (NASH). En outre, ils ont stratifié l’âge des patientes pour capturer leur stade de reproduction et examiner l’effet du grade NASH en tant que caractéristique FLD.

Un sous-groupe de 125 individus gravement obèses du LBC a fourni du matériel pour extraire de l’acide ribonucléique (ARN) de haute qualité pour l’analyse transcriptomique de PNPLA3 l’expression du gène.

Les chercheurs ont également utilisé une cohorte cas-témoins indépendante comprenant 4 374 individus atteints de FLD métabolique sévère pour confirmer si la présence d’une interaction entre le sexe féminin et le PNPLA3 La variante p.I148M a déterminé la progression d’un FLD sévère vers une fibrose avancée ou un CHC.

Enfin, l’équipe a utilisé la cohorte Liver-Bible-2022 comprenant 1 142 personnes en bonne santé âgées de 40 à 65 ans pour examiner le rôle des facteurs génétiques et d’autres biomarqueurs non invasifs de la NAFLD afin d’établir le cadre permettant de concevoir des approches de médecine de précision visant à prévenir les maladies cardiométaboliques associées à la NAFLD.

De plus, l’équipe a utilisé quatre types de modèles cellulaires : HepG2, LX-2, 293T et HepaRG. Ils ont utilisé la méthode de répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées (CRISPR) – Cas9 pour étudier le rôle des éléments de réponse aux œstrogènes (ERE), en particulier PNPLA3-ERE1, dans la surexpression de PNPLA3.

Résultats

Les résultats ont montré que l’ampleur de l’effet du PNPLA3 La variante p.I148M sur tous les résultats des lésions hépatiques était plus importante chez les femmes que chez les hommes, ce qui entraîne un risque relatif de FLD plus élevé chez les femmes que chez les hommes.

Alors que les femmes âgées de <45 ans restaient protégées contre la stéatose, celles âgées de 45 à 54 ans et ≥55 ans ne l'étaient pas. De manière cohérente, l’interaction multiplicative avec le sexe féminin était spécifique au PNPLA3 variante p.I148M ; ainsi, d’autres variantes génétiques contribuant à la susceptibilité à la FLD, par exemple, TM6SF2 p.E167K, n’a pas contribué au risque de FLD, même chez les femmes ménopausées. De plus, réduit E₂ chez les femmes ménopausées entraînent souvent une résistance à l’insuline (IR) et des modifications de l’adiposité, qui déclenchent également l’expression phénotypique de la PNPLA3 Variante p.I148M. Ensemble, ces changements ont exacerbé le risque de FLD.

Dans les hépatocytes humains et les organoïdes hépatiques, les agonistes du ER-α ont induit PNPLA3. Les tests d’immunoprécipitation de la chromatine et de luciférase ont caractérisé un site de liaison ER-α dans un PNPLA3 activateur, une séquence d’ADN qui a conduit PNPLA3 Régulation positive de p.I148M, conduisant à une accumulation de gouttelettes lipidiques et à une fibrogenèse dans des sphéroïdes multilignées tridimensionnels (3D) avec des cellules étoilées. Ainsi, la suppression génétique de PNPLA3-ERE1 a complètement abrogé la régulation positive de PNPLA3 médiée par ER-α dans les cellules HepG2.

Conclusions

Les données de l’étude suggèrent une interaction multiplicative spécifique à une variante entre le sexe féminin et PNPLA3 la variante p.I148M, qui déterminait le risque de FLD, y compris le risque de stéatose, de fibrose et de CHC chez les hommes et les femmes ; cependant, les femmes ménopausées étaient les plus à risque.

Concernant le mécanisme à la base de cette interaction, les auteurs ont observé qu’il impliquait E₂-régulation positive médiée de PNPLA3 via ER-α et ERE1, une région d’ADN spécifique dans le promoteur PNPLA3. Cette région d’ADN a médié l’accumulation de PNPLA3 sur les gouttelettes lipidiques, augmentant leur nombre sous l’influence d’agonistes de ER-α, par exemple le tamoxifène. Hépatique PNPLA3 l’expression était plus élevée chez les femmes que chez les hommes, même chez les personnes obèses.

Dans l’ensemble, cette interaction régissait le dimorphisme sexuel dans la prévalence de FLD. Ainsi, les données de l’étude pourraient aider à concevoir des thérapies de précision pour prévenir et traiter la FLD chez les femmes, en tenant compte de leurs profils génétiques et hormonaux. En fait, les femmes ménopausées (≥55 ans) semblent être le sous-groupe le plus pertinent à cibler avec une approche thérapeutique de précision pour les maladies du foie.